變更的原因和計劃

1、由于之前的供應商計劃不再生產該類玻璃瓶，因此需要增新的供應商

2、變更之前的工作：

（1）預計變更實施的時間：

a.根據生產計劃備貨，確保至變更關閉之前的生產計劃

b.初步制定變更的啟動和各項工作的開展計劃

（2）初步篩選適合的新供應商：

a.資質滿足要求，能生產所需要的材質和型號的玻璃管制瓶；

b.已經在同類產品上得到廣泛應用；

c.供貨水平、價格適合

3、確定變更的具體內容，是否同時關聯其他變更

一、初步評估確定變更級別

依據《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，前提條件滿足以下情形為微小變更：

1、未改變包裝材料和容器的材質、類型

2、與制劑直接接觸的包裝材料和容器形狀、尺寸未發生變更或等效（如在不改變內部尺寸的情況下增加玻璃瓶厚度等）

3、不影響產品的穩定性

4、包材已經批準或者包材已備案且登記狀態為A

二、評估對產品可能的影響和需要開展的工作

三、各項研究結果確認

1、供應商選擇

（1）管制瓶登記狀態為A；三批全檢質量符合要求

（2）供應商審計符合要求 

2、按照批準的工藝進行連續三批生產（使用三批包材）

（1）生產過程和各項參數、過程控制結果與變更前一致；

（2）變更前后產品質量無明顯差異；

3、穩定性研究

（1）進行加速和長期穩定性考察；

與變更前進行對比，各考察時間點結果和整體趨勢無明顯差異

（2）按照穩定性考察方案繼續研究

4、相容性研究（委托外部實驗室進行）

（1）進行可提取物、浸出物研究，結果均低于限值；

（2）玻璃內表面脫片測試，未觀察到侵蝕脫片的情況

5、密封性研究

（1）采用微生物挑戰法驗證合格

（2）真空衰減法驗證合格器的材質、類型、

四、藥學研究資料整理提報

1、新舊供應商證明文件

2、工藝補充驗證報告復印件

3、連續三批產品的檢驗報告單

4、變更前后制劑長期穩定性試驗圖譜

5、變更前后制劑加速穩定性考察圖譜

6、相容性研究報告的復印件

7、密封性驗證報告的復印件