問題:Q6A 說原料藥中控制了工藝雜質，制劑就只控降解雜質了，為什么BP的制劑卻也控工藝雜質呢？而且最近的CDE發補也讓研究制劑中的工藝雜質？

從質量研究的通常做法來看，制劑仿制藥的質量研究需要考慮從原料藥中帶來的那些工藝雜質，并研究這些雜質是否會增長，如果有增長趨勢，說明它們在原料藥中是工藝雜質，在制劑中可能就是降解雜質。

這是藥學研究中其一需要考慮的。

然后，從BP制劑中如果已經控了原料藥中的某些工藝雜質，說明這些雜質在制劑中有很大可能性會增長，無論是工藝過程中，還是穩定性研究中。

這是從BP要求中需要考慮的。

再就是，CDE的發補只是一個引子，說明企業對于質量研究不充分，也可能會引來其它的問題，如制劑研究的整體質量控制策略是否充分。

因此雜質研究僅僅是一個方面，全面的質量研究控制策略是否充分是仿制藥研究中需要重點考慮的。

IND相關問題

問題1:國外已獲批但暫未在國內上市API，查詢到歐美日的原研審評報告中原研API的穩定性條件為：加速40℃/75％RH，長期30℃/75％RH。請問，我們在申報時，需要參照原研的穩定性做長期30℃/75％RH嗎？如果按ICH 25℃/60％RH來做，CDE會提出問題嗎？

答：還是需要調研一下原研藥做30/75條件的原因，加以說明。建議按照ICHQ1要求進行研究，如果不需要更寬的存儲條件，可以適當的收嚴。

問題2:請問1類新藥IND申請時，臨床方案中用陽性對照藥，需要在IND資料模塊一中提交陽性對照藥的發票等資料嗎？

答：如果實際已經用到了才放，否則可以不放。

問題3:穩定性數據支持的情況下，臨床樣品的效期可以超過5年嗎？

答：可以的。不同國家地區可能會要求遞交材料。

問題4:吸入溶液劑單次劑量，常見用量一般為多少ml？

答：1-3ml

問題5：有哪個法規明確說明同一品種不同適應癥不能分別讓不同公司作為MAH持有嗎？

答：不知道是否有法規，但是1.境外藥品上市許可持有人指定境內責任人管理暫行規定，對于在中國境內上市的單一藥品品種，境外持有人應當為其指定唯一的中國境內責任人。2.如果按照適應癥讓多個持有人負責，那上市后藥物警戒活動不太好管理，比如：不良反應收集的時候是根據產品來收集，不是根據適應癥。如果多個持有人按照適應癥持有，信息共享能否同步，藥物風險識別、監控都是挑戰。

對于同一活性成份藥品有多個批準證明文件（涵蓋不同給藥途徑、適應癥（功能主治）或目標用藥人群等），藥品生產企業可以按照一個批準證明文件提交一份PSUR；也可以遵循化學藥和生物制品按照相同活性成分、中成藥按照相同處方組成在一份PSUR中進行報告，以多個批準證明文件中最早的批準時間作為匯總數據最初的起始時間、按照最嚴格的時限要求報告，但需要根據藥物的不同給藥途徑、適應癥（功能主治）或目標用藥人群等因素進行分層。假如存在多個持有人持有同個產品的不同適應癥，如果實現信息共享，我覺得應該會簽署藥物警戒協議的，誰負責撰寫和遞交psur，寫一份，還是按照適應癥寫多份。

問題6：對于輔料降解的雜質是否需要在成品中控制？如輔料是抗氧化劑生育酚，成品中是否需要控制生育酚的氧化雜質？

答：需要明確輔料雜質會是什么，也需要控制其含量。

問題7:元素雜質的限度制定可以不按照ICH的10g，按照實際日服用量來計算嗎？

答：可以的。

問題8: I期臨床實驗結束到II期臨床試驗期間，想變更申請人，應該怎么變更？

答：可以在臨床試驗登記平臺進行申請人轉讓操作，但轉讓后只能看到轉讓記錄，顯示的還是原申請人，后邊如有其他變更需要申報補充申請可以一并變更申請人。

問題9: BCS 3類藥，IND申請時，制劑只放溶出度結果，不做溶出曲線可以嘛？

答：可以的。可能會留作業，后期進行溶出曲線的對比。

問題10:是否有在江蘇省所復核過質量標準的？江蘇省所老師是否認可接鬼峰柱的方法？

答：可以，現在捕集柱用的比較普遍，中檢院也認可。

問題11:進口再注冊證明性文件中的這一項，僅提供符合WHO格式的 CPP是否夠了？還是也需要同時提供GMP?

答：WHO格式的CPP且GMP檢查周期在證書時效范圍內的，不需要額外準備GMP證書。

NDA相關問題

問題12:目前提交NDA申報資料的時候，是否需要提交藥品生產許可證復印件，即B證（藥品上市許可持有人）和C證（受托藥品生產企業）。

C證是否需要在已有許可證上增加委托方的產品（增項）。或者是已有的C證（未增加產品）+省局出具的同意受托生產意見書即可。

答：是的，C證上增項，一般先加個括號注明，僅供注冊申報用，等產品獲批后再去更新C證。

問題13:對于有手性且是無定型的化合物，如何確定立體構型，并且檢測的手段是被官方認可？

答：立體構型看結構：1. 具有手性碳，且碳在剛性結構上，那么可以用二維核磁NOESY/ROESY，NOE如果不含重原子只能是確認相對構型；

2. 如果是這個手性碳不在剛性結構上，那么需要CD,ORD，旋光這些與參比比對，確認相對或者絕對構型；

3. 如果是多個手性碳不能只用旋光，旋光比對只能1個手性碳；

4. 如果沒有參比比對，上面檢測的CD，ORD需要做計算和計算值比對；

5. 如果沒有生色團激發，那么CD這些不能用只能培養單晶，如果手性上有OH，NH2可以用mosher 

6. 無定形費用足夠可以用MIcroED，也能確認立體構型。

問題14:NDA申報資料里面的原料藥API方法驗證，一般都是拿什么時候的樣品做？

答：我們用穩定的小試批做預驗證，中試批用于方法驗證。

問題15：對于國家藥品標準工作手冊中的靈敏度要求怎么理解？

答：有關物質靈敏度為0.03%，我們現在藥檢所就經常提這條意見，要滿足最低限度的1/3。

問題16:如何理解EP5.12關于雜質對照品的這段表述。目前關于EP對照品的使用有兩種觀點：1、EP雜質對照品若未規定含量，那么在用于定量檢測實驗時，按100%計。2、EP雜質對照品只有在EP標準中確定被用于定量測定（外標，自身對照法）時，才可按100%計；否則不能用于定量實驗。哪種更對？

答：應該是，用于定量測定的CRS對照品，如果沒標識含量，以100%計算，只能用于藥典規定的用途。

問題17:Q6A 說原料藥控制了工藝雜質，制劑就只控降解雜質了，為什么BP的制劑卻也控工藝雜質呢？而且最近的CDE發補也讓研究制劑中的工藝雜質？

答：從API到制劑生產過程中可能產生新的雜質，這個雜質也叫制劑工藝雜質，它區別于穩定性時的降解雜質。CDE發補意圖應該要求制劑生產過程中雜質進一步研究，方法檢出力需要進一步證明。原料帶入的雜質，如果超過鑒定限，需要在質量研究資料中進行研究，穩定性試驗進行分析，如果不增長，可以不訂入制劑的質量標準。

問題18:目前化藥變更原料藥生產場地，按重大變更遞交，藥檢的話中檢院大概要多久能完成啊？

答：檢驗：60個工作日，檢驗+標準復核：90個工作日。

問題19:如果進口原料藥獲批以后準備進行多個中等變更和微小變更， 需要進行補充申請嗎？ 如果僅僅備案，會不會對以后再注冊產生影響？

答：不需要。也不會影響再注冊。

問題20:新藥上市前的PAI檢查和上市后的GMP檢查，FDA檢查員的關注點和檢查重點有什么差異，安排上會有什么差別？NDA資料 review和現場inspection怎么相互影響？

答：PAI檢查有專門的指南，檢查主要是核對現場和注冊文件是否一致，FDA監管整體思路是寬進嚴出，所以還好。