隨著“介入無(wú)植入”理念的逐步發(fā)展，國(guó)內(nèi)冠脈和外周球囊產(chǎn)品開發(fā)的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了難度相對(duì)較高的藥物球囊，降低支架的使用率以達(dá)到降低支架內(nèi)再狹窄的目的；目前主要有兩種主流的藥物用于藥物球囊產(chǎn)品上，分別為紫杉醇和西羅莫司以及其衍生物。本文主要對(duì)外周藥物球囊做一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹，歡迎各位與小編交流行業(yè)內(nèi)話題，相互學(xué)習(xí)，共同進(jìn)步！

1、DCB作用機(jī)制及研究進(jìn)展

1、Drug Coated Balloon（DCB）是在傳統(tǒng)球囊上覆蓋一層抗細(xì)胞增殖藥物，其藥物成分能在單次球囊擴(kuò)張的時(shí)間內(nèi)迅速滲透進(jìn)血管壁發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞增殖與遷移的作用，從而阻礙再狹窄進(jìn)程。DCB的作用特點(diǎn)要求其攜帶的抗增殖藥物在釋放和進(jìn)入血管壁過程中有盡可能高的轉(zhuǎn)運(yùn)速率和盡可能持久的壁內(nèi)存留；

截至現(xiàn)在，商業(yè)化的DCB產(chǎn)品攜帶的藥物主要有紫杉醇和西羅莫司及其衍生物類藥物，以下為兩種藥物的特點(diǎn)描述：

一：紫杉醇

1）作用機(jī)理：紫杉醇是一種從裸子植物紅豆杉的樹皮分離提純的天然次生代謝產(chǎn)物，分子式為C47H51NO14，作為一個(gè)具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。紫杉醇的主要作用機(jī)制是在細(xì)胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法分裂，以此抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，從而降低血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生率；

2）優(yōu)點(diǎn)：其親脂性強(qiáng)的特點(diǎn)使其能快速被血管壁均勻攝取，持久抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，是目前DCB藥物涂層的主要選擇；

3）缺點(diǎn)：紫杉醇藥物的細(xì)胞毒性更強(qiáng)，在臨床應(yīng)用方面存在較大的風(fēng)險(xiǎn)；

二：西羅莫司及其衍生物類藥物

1）作用機(jī)理：雷帕霉素是一種抗生素，屬于新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，因發(fā)現(xiàn)于復(fù)活節(jié)島（Rapa Nui）而得名，而mTOR（mammalian target of rapamycin）的名字又來(lái)自于雷帕霉素。mTOR抑制劑的作用機(jī)制比較復(fù)雜，主要靠抑制從G1期進(jìn)入S期而抑制增殖；

2）優(yōu)點(diǎn)：與紫杉醇相比，西羅莫司及其衍生物類藥物的細(xì)胞毒性更小，臨床應(yīng)用更安全；

3）缺點(diǎn)：但其親脂性差，與西羅莫司受體結(jié)合具有一定的可逆性，在組織中的留存時(shí)間短，并且其難以粘附在球囊表面，導(dǎo)致涂層藥物技術(shù)難度變高，由此限制了其在DCB藥物涂層中的應(yīng)用；

目前最新一代西羅莫司類DCB應(yīng)用了新的藥物輸送技術(shù)諸如納米技術(shù)、生物可降解多聚微球、球囊微孔等，克服了西羅莫司類藥物的缺點(diǎn)，能可控地釋放西羅莫司，成為臨床DCB治療的新選擇。值得一提的是，由于不同的DCB涂層具有不同的配方、涂層工藝，由此產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)特性就有明顯差異，現(xiàn)有臨床研究尚無(wú)證據(jù)證明不同的DCB之間具有“類效應(yīng)”。

2、獲批NMPA外周藥物球囊簡(jiǎn)介

評(píng)價(jià)DCB的重要指標(biāo)主要包括以下方面：球囊長(zhǎng)度、載體（Excipient carrier）形態(tài)和釋放機(jī)制、運(yùn)輸過程中的損失量、輸送量、球囊釋放后的殘余量、單位表面積的劑量、形態(tài)比和藥物是否以微粒形式釋放等等諸多方面；

截至日前共有14款外周涂層藥物球囊獲NMPA批準(zhǔn)，以下為上市的外周藥物涂層球囊的主要信息介紹：

國(guó)內(nèi)目前上市的外周藥物涂層球囊，在以上指標(biāo)上雖然各有千秋，但是并沒有質(zhì)的差距，目前國(guó)內(nèi)已上市或者接近上市的外周藥物涂層球囊，幾乎毫無(wú)例外采用紫杉醇作為治理藥物，或許是考慮到紫杉醇藥物比較容易涂覆在球囊表面，容易實(shí)現(xiàn)藥物涂層技術(shù)；但是這一設(shè)計(jì)有可能成為他們被快速取代的命門，未來(lái)還需要在藥物涂覆設(shè)計(jì)以及釋放機(jī)制進(jìn)行創(chuàng)新，才有可能在激烈競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)中占有一席之地。

3、始祖鳥外周藥物球囊簡(jiǎn)介

外周藥物球囊起步較晚，但站在冠脈DCB的肩膀上，發(fā)展快速。但外周DCB仍存在掉粉嚴(yán)重、轉(zhuǎn)運(yùn)效率低下、在血管壁存留時(shí)間短暫等相關(guān)問題；為此外周DCB的優(yōu)化集中主要集中在賦型劑的選擇以及如何提高藥物利用率等問題上；藥物球囊的賦形劑有以下作用：

1）助于藥物在球囊囊體表面的附著和釋放，并在藥物向血管壁轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮作用；

2）親水性賦形劑：容易造成紫杉醇粒徑不均，在輸送過程中容易溶于血液造成大量流失，輸送效率低下；

3）親脂性賦形劑：藥物涂層吸附性差，易脫落，造成遠(yuǎn)端血管栓塞，但它能更好地促進(jìn)血管壁的吸收并保持組織中較高濃度；

另外最近也有部分產(chǎn)品采用兩親性賦形劑，以及一些產(chǎn)品不采用賦形劑。總的來(lái)說，目前載體涂層并不完美；基于以上DCB產(chǎn)品中普遍存在的臨床問題，廣東博邁醫(yī)療最近開發(fā)出一款100%零掉粉，低劑量藥物濃度--2ug/mm^2的外周DCB產(chǎn)品--始祖鳥，已于最近獲批NMPA；以下為廣東博邁醫(yī)療新一代外周DCB始祖鳥的四大設(shè)計(jì)亮點(diǎn)：

1）保護(hù)套設(shè)計(jì)：采用了類似自膨式支架的保護(hù)套設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)有兩大優(yōu)勢(shì)，首先是DCB到達(dá)靶病變位置后，再釋放擴(kuò)張，實(shí)現(xiàn)了100%零掉粉；其次是沒有賦形劑選擇和藥物結(jié)晶形式的限制，在設(shè)計(jì)的時(shí)候可以不用太顧慮輸送過程中掉粉的問題，以提高藥物的釋放和轉(zhuǎn)載速度優(yōu)先；

圖1；始祖鳥DCB產(chǎn)品示意圖

鞘管保護(hù)套設(shè)計(jì)有利于降低球囊在穿過鞘管過程中以及推送過程中的藥物損失，最大限度減少遠(yuǎn)端血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)和提高藥物的利用率；

2）全新的藥物晶體結(jié)構(gòu)-微針晶：20um左右的微晶針結(jié)構(gòu)的藥物晶體，能夠嵌入血管內(nèi)壁中，減少血流沖刷脫落的概率，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期高藥量的持續(xù)治療靶病變；20um微晶針的設(shè)計(jì)除了長(zhǎng)期留存以外，也是提高藥物高轉(zhuǎn)載的關(guān)鍵因素，另外還帶來(lái)了安全性的好處，哪怕被血液沖刷下來(lái)了，也能快速分散溶解于血液，減少遠(yuǎn)端血管栓塞的發(fā)生；

圖2；始祖鳥DCB微針晶藥物結(jié)構(gòu)圖

3）創(chuàng)新的賦形劑：DCB釋放后快速激活，實(shí)現(xiàn)藥物高效轉(zhuǎn)載，藥物瞬時(shí)轉(zhuǎn)載量為普通DCB的3-5倍；高轉(zhuǎn)載重要的點(diǎn)除了1h后的靶病變藥物留存量是現(xiàn)有藥球3-5倍以外，還有一個(gè)重要的時(shí)間點(diǎn)是在術(shù)后24h后，在靶病變處的藥物濃度是現(xiàn)有藥球的10倍左右，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)正是內(nèi)膜細(xì)胞開始增生的時(shí)候，可以更加有效的阻止內(nèi)膜增生的進(jìn)程，以達(dá)到更好的治療效果；

圖3；靶病變藥物吸收情況

4）超高的藥物利用率：高效的藥物運(yùn)輸量以及釋放后的藥物殘留量，從而可以大幅減少藥物總體載荷量，減少對(duì)正常組織進(jìn)一步的毒性。