連續制造技術是一種已被證明有極大優勢的新興技術。相比于傳統的批量制造，連續制造擁有更集成、單元操作更少、設備占用空間小、工藝放大變異性小、過程質控更及時等特點，但在制藥領域仍處于應用初期。化藥口服固體制劑作為連續制造在制藥領域的先行實驗，仍面臨一些挑戰。因此，本研究通過綜合文獻研究和實驗數據分析，提出了一些基于質量控制的連續制造策略，以確保化藥口服固體制劑的質量穩定性。

 

2022 年 12 月 5 日，ICH 通過的 ICH Q13 指南描述了針對連續制造(continuous manufacturing,CM)過程實施的監管考慮和科學方法以及連續制造在制藥行業中的運營和生命周期管理方面的建議。ICHQ13 的頒布意味著連續制造藥品的方法已經被正式納入國際藥品監管的指南之中。這項法規為制藥企業提供了一系列指導，以確保其在實施連續制造藥品時遵守最高標準和規定，并能夠有效地管理和控制生產過程中的各種風險。

 

在傳統的批量生產模式下，制藥企業通常面臨制造過程中的批次變異性、產品質量波動性和生產效率低下等問題。而連續制造模式則可以通過實時監測和控制關鍵參數，實現制造過程的穩定性和一致性。這種模式不僅可以提高產品質量的可預測性和可控性，還能夠減少生產周期、提高生產效率并降低生產成本。

 

然而，要實現化藥口服固體制劑連續制造質量控制的目標，仍然面臨著一些挑戰。首先，制藥企業需要嚴格控制物料屬性、硬件設備，并對所得數據進行分析和處理。其次，需要建立合適的工藝檢測和控制策略，以確保制造過程的穩定性和一致性。此外，制藥企業還需要加強物料的可追溯性、分流以及工藝驗證等技術的應用，以保證制造過程的完整度[1]。

 

為了解決上述問題并推動口服固體制劑連續制造質量控制的發展，本研究提出以下發展策略：控制物料屬性穩定，保障藥品質量安全；突破關鍵核心技術，改進連續制造設備；運用過程分析技術，實時控制產品質量；實現物料可追溯性，有效剔除不合格品。希望本研究的結果能為制藥企業提供參考和指導。

 

1、連續制造監管政策概況

 

1.1 美國連續制造監管政策

 

連續制造作為先進技術，不僅受到美國 FDA 的政策加持，在美國聯邦政府層面也多次被鼓勵，已經納入美國制藥行業的“頂層設計”。連續制造也納入美國 FDA 預防和緩解藥品短缺的戰略計劃，因為支持制造業現代化也是通過解決潛在短缺的根本原因來緩解藥物短缺的長期戰略的重要部分[2]。美國 FDA 發布的相關指南見表 1。

 

表 1 美國 FDA 連續制造相關指南匯總

 

1.2 歐盟連續制造監管政策

 

2017 年，歐洲 EMA 在會議上提出目前監管框架足夠支持連續制造的看法，表明了對藥品創新制造技術支持的態度。盡管歐洲 EMA 還未提出具體的指南，但是 2 個連續制造應用已通過集中審批程序審評， 其中之一就是 EMA-FDA QbD 試點項目。為進一步推動藥品創新技術的發展，歐洲 EMA 成立了 2 個小組，分別為藥品過程分析技術（process analytic technology,PAT）小組和創新專責小組。PAT 小組的任務是研究和推廣藥品制造過程中的分析技術，以提高藥品的質量和效果。

 

通過成立這 2 個小組，歐洲 EMA 旨在為制藥行業提供支持和指導，以確保藥品創新技術的安全性、有效性和合規性。這些專家將與制藥公司和其他利益相關者合作，共同推動藥品創新制造技術的發展，并為相關的政策制定和監管事務提供專業建議。其工作將有助于推動歐洲藥品監管體系與時俱進，以適應不斷變化的制藥行業需求，并為患者提供更安全、有效的藥物治療選項[3]。歐洲 EMA 發布的相關指南見表 2。

 

表 ２ 歐洲 EMA 連續制造相關指南匯總

 

1.3 日本連續制造監管政策

同樣，日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA） 也一樣高度重視連續制造。2018 年，日本 PMDA 批準了一項連續制造片劑產品上市的申請，標志著連續制造相關技術在日本醫藥行業的應用獲得了顯著性突破。通過與其他監管機構的合作和支持，PMDA 將繼續推進創新制造技術的發展和應用[4]。其對于將連續制造技術應用于藥品生產有多方面的考量，包括批次定義、驗證和穩定性實驗、控制策略等[5]。日本 PMDA 發布的相關指南見表 3。

表 ３ 日本 PMDA 連續制造相關指南匯總

 

1.4 我國連續制造監管政策

相比美國、歐盟和日本，連續制造作為一種先進的藥物生產工藝在我國的起步較晚。該工藝的運用對企業的人才儲備、技術實力和管理水平提出了更高要求，需要企業從戰略高度進行規劃和部署，加大研發和人才投入。然而，目前我國的監管政策對連續制造還沒有明確規定，一定程度上制約了企業采用這種新工藝的積極性[6]。不過，自 2018 年 ICH 成立 Q13 連續生產的質量議題以來，國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA) ICH 辦公室也相應成立了連續生產國內核心工作組，積極參與連續制造指南起草工作（見表 4）。

表 ４ 我國 NMPA 連續制造相關活動

 

2、全球化藥口服固體制劑連續制造技術應用現狀

 

2.1 產品獲批情況

 

自美國 FDA 于 2015 年首次批準連續生產工藝申請以來，連續制造在整個行業的實施一直在穩步增長[7]。根據美國 FDA 藥品審評中心 (Center for Drug Evaluation and Research,CDER) 藥品質量辦公室 (Office of Pharmaceutical Quality,OPQ) 的 2019 和 2020 年年度報告顯示，多項使用連續生產工藝的品種申請已批準[8]。具體信息如表 5 所示：共有 12 種藥品，涉及 7 家企業，3 種生產工藝（連續濕法制粒、連續直接壓片、連續干法制粒），來自美國 FDA、歐洲 EMA、日本 PMDA 以及 NMPA 共 23 個批件，其中有 3 種藥品作為補充申請進行申報，其余則是作為新藥申請進行申報。

 

表 5 已獲批上市的連續制造技術產品

 

2.2 產品的研發過程關注點

 

通過近些年國外（歐洲、美國、日本）注冊或獲批的采用連續制造工藝的產品的批準情況來看，在產品的研發過程中有以下關注點：① 連續生產技術的開發要求相關的工藝、工程和設備達到相應水平，相輔相成。② 處于早期開發階段的連續生產技術，需通過頻繁溝通、實地考察和多方努力。③ 工藝由傳統工藝變為連續生產工藝，需與監管機構進行密切溝通和討論如何進行橋接。④ 連續生產技術中使用的模型會根據數據進行更新，此類更新是否需要申報及申報類別[9]。如果模型用于和產品質量相關的決定則需要申報，但針對工藝開發使用的模型無需申報。

 

2.3 產品注冊申報關注點

 

通過對已上市產品獲批情況的初步分析發現，在產品注冊申報中，監管部門通常會關注以下問題：① 批量的定義。可由生產時間或重量進行定義。利用延長生產時間來增加批量，若其他參數不變，則由公司內部質量體系進行管理。② 工藝驗證。采用了連續工藝驗證的理念。基于美國 FDA《工藝驗證：一般原則和實踐》指導原則中提及的三階段驗證法，包括工藝設計、工藝確證、持續工藝確認。③ 技術轉移。對于技術轉移所需的研究和數據可以大大少于傳統工藝技術轉移所需數據，僅要求對比不同生產廠連續生產的設備。④ 清潔驗證。使用與傳統生產工藝同類的清潔劑，學習相關清潔步驟和其分析方法以及最后的驗證方案等。⑤ 控制策略。使用多個控制要素并制定應急計劃。當近紅外光譜法(near?infrared,NIR)不可用時，使用分時取樣和離線檢測。開發期間以及工藝驗證階段，考慮采取分時取樣離線分析和在線NIR 實時分析 2 種模式進行檢測；對于商業化生產，當在線 NIR 不可用時，考慮根據定義的取樣間隔取樣[10]。⑥ NIR 技術的穩健性。基于大量的研究數據和穩健性的驗證。⑦ 物料追溯性。需要考慮如果生產后發現物料不符合質量標準，如何追溯到成品；如果成品不符合質量標準，如何溯源到物料。

 

在批生產記錄中記錄所使用的各物料批號，以保證可追溯性；使用時間標記，直接關聯物料和成品；如果物料不符合質量標準，對使用到該物料的全部成品進行調查[11]。

 

美國和歐洲等國家或地區連續制造技術在藥物制造領域得到廣泛應用，連續制造技術能夠實現高效、快速、精確地制造，提高生產效率和產品質量，降低生產成本[12]。國內在連續制造技術的應用上相對較落后，雖然一些大型制藥企業開始嘗試連續制造技術，但整體應用還較為有限。目前，國內主要使用的還是傳統的間歇式制造工藝。

 

綜上，國內在化藥口服固體制劑連續制造技術應用方面與國外存在較大差距。要縮小這一差距，需要加強技術研發、加強人才培養、改善制度環境等方面的努力。

 

3、化藥口服固體制劑連續制造質量控制策略分析

 

連續制造過程的質量控制是保證連續制造藥品質量的前提。化藥口服固體制劑連續制造過程必須有嚴格準確的控制策略，目的是實時監控物料、中間體和成品參數的信息，與此同時在物料輸送過程中，對實時干擾和工藝偏差進行檢測，從而實現更精確的工藝控制，降低對產品質量可能產生的風險[13]。制定化藥口服固體制劑連續制造質量控制策略可以從以下幾方面進行考慮。

 

3.1 物料屬性

 

物料屬性會影響連續制造運行的諸多方面，了解制備化藥口服制劑所用到的物料屬性及其變化對工藝過程以及產品質量的影響，對于化藥口服固體制劑連續制造設備的設計、連續工藝研發和工藝控制策略的制定具有非常重要的影響[14]。通過基于風險的方法找到可能影響關鍵質量屬性的關鍵物料屬性和關鍵工藝參數。輸入物料屬性的變化會影響進料工藝、實時動態碼相位差分 (real time differential,RTD) 模式，并可能進一步影響化藥口服固體制劑成品質量。

 

3.2 硬件設備

 

對硬件設備來說，要重點考慮制備化藥口服固體制劑所選擇的具體工藝，每種工藝的制造設備及制造流程都有不同。以化藥口服固體制劑進料設備為例，進料作為連續制造工藝第一個單元操作，也是最有可能引入雜質或擾動的單元操作。目前多種連續制造工藝所運用的進料機均為失重式進料機 ( loss in weight feeder,LIWF) 。 但失重式進料機在實際生產過程中存在以非常低的流速進料和流動性差粉末（具有顯著的靜電黏附力）的進料過程，在這種情況下產品質量可能受到影響。 如果在失重式進料機沒有任何創新性改進的情況下，化藥口服固體制劑的質量將受到失重式進料機的限制。

 

3.3 工藝的檢測和控制

 

目前，采用連續生產的制藥公司有 3 種工藝流程選擇，分別是連續直接壓片、連續濕法制粒和連續干法制粒。工藝檢測與控制有助于維持化藥口服固體制劑生產過程中的受控狀態，并允許實時評估系統性能。連續制造工藝在啟動后一直是動態的，在操作過程中，各單元操作的工藝參數也是持續保持接近目標值，而不是處于穩態狀態。工藝參數對工藝質量有著重大的影響，如連續濕法制粒中某些黏合劑的溫度會對工藝質量有一定的影響，在實際生產中發現：淀粉漿溫度對某些特殊品種有較大影響，對這些品種而言，應對黏合劑的溫度有一定的控制；再如連續干法制粒中，壓輥壓力是關鍵的工藝參數，壓輥壓力過小，壓出的料片易碎，容易造成細粉量多；雖然連續直接壓片工藝簡單、生產效率高，但在實際的生產中，粉末直接壓片對輔料、壓片機及其裝置的要求非常高，對關鍵物料屬性和工藝參數的考量要求做到嚴密且精準。因此，化藥口服固體制劑連續制造需要維持工藝處于受控狀態，發現瞬時工藝擾動，將可能產生的不合格物料及時從系統中分流，降低潛在擾動對產品質量的影響。有效的化藥口服固體制劑連續制造工藝控制應該了解不同單元操作之間的先后作用，保證藥品最終質量[3]。

 

3.4 物料的可追溯性和分流

 

因為化藥口服固體制劑連續制造工藝包括生產不合格物料期間。所以從產品流中分流出不合格物料的能力是連續制造的一個重要特征[15]。了解化藥口服固體制劑連續制造過程中單個單元操作與整合系統的工藝動態可以跟蹤物料隨時間的分配。這能夠在整個生產工藝中跟蹤輸入物料、確保物料可追溯、了解上游擾動如何影響下游物料質量以及使用恰當的測量。目前缺乏合適的化藥口服固體制劑連續制造實驗和中試設備，干燥固體和固體流體的處理較為困難。

 

4、化藥口服固體制劑連續制造發展策略

 

連續制造與傳統“批”生產不同，物料在單元操作之間持續流動，持續產出產品[16]。所以對于連續制造面臨的一系列問題，必須突破傳統質量管理模式，建立新的質量控制策略。為推動化藥口服固體制劑連續制造質量控制的發展，本研究提出以下發展策略。

 

4.1 控制物料屬性穩定，保障藥品質量安全

 

在化藥口服固體制劑連續制造生產運行期間，可通過進料系統連續輸入物料。物料的屬性可能影響進料、影響 RTD 模型以及成品質量。因此，化藥口服固體制劑連續制造應保證輸入物料的屬性穩定并且優于藥典標準。通過風險分析、實驗研究、建模和模擬，以評估在預期生產運行期間的物料屬性和賦形劑的粒徑分布和密度的潛在影響[17]。

 

4.2 突破關鍵核心技術，改進連續制造設備

 

制藥企業想要發展化藥口服固體制劑連續制造，首先必須解決連續制造設備問題。以化藥口服固體制劑的連續制造技術為例，主要涉及設備包括進料機、共研磨機、輥壓機等，同時還需運用 PAT 對中間體和終產物進行實時監測，對生產過程進行實時控制，進而保證化藥口服固體制劑的產品質量[18]。目前，本土制藥企業需按照流程完成進口采購設備，才能擁有一條完整的化藥口服固體制劑連續制造生產線。因此，建設國產化的以藥品生產工藝和連續制造設備為核心，以數據為基礎，建立虛實結合、知識主導、安全有效、低碳環保的化藥口服固體制劑連續制造生產線非常重要。

 

4.3 運用過程分析技術，實時控制產品質量

 

化藥口服固體制劑連續制造過程中的控制策略，主要是對所使用原輔料的屬性進行識別、對單元操作以及過程分析技術進行控制。這些控制策略涉及不同物料、工藝過程和設備，并能夠對出現的問題進行實時處理或發出警報。其中過程分析技術對關鍵質量屬性或影響關鍵質量屬性的物料參數進行檢測，該技術不僅可以保證工藝性能和化藥口服固體制劑的質量，還能夠為檢測抽樣計劃和頻率提供依據[19]。

 

4.4 通過物料可追溯性，實現不合格品的剔除

 

在批生產過程中，通過記錄物料批號可以對物料進行追溯。然而，對于化藥口服固體制劑連續制造工藝的審評來說，需要關注不合格物料產生的時間段。如果能夠掌握物料可追溯性、工藝監控和物料移除的方法，則可在不影響批次中合格產品的情況下去除不合格物料。因此，化藥口服固體制劑連續制造系統的設計應該在關鍵生產階段的開始或結束時考慮設立分流點。這些分流點可以有效地將不合格物料從生產流程中移除，從而確保最終產品的質量。制藥企業可以采用有效的物料記錄手段對物料實現追溯，有效排除不合格品[20]。

 

5、結語

 

口服固體制劑的連續制造工藝主要適用于開發高需求、低價格或低需求、高價格的藥品。我國一直在積極引進藥品連續制造技術，并探索將其應用到化藥口服固體制劑的生產中。但我國在有關藥品實際生產與監管方面均缺乏實戰經驗，使得連續制造技術在我國落地轉化面臨諸多挑戰。因此，我們亟須重視有關連續制造質量控制，為推動化藥口服固體制劑連續制造質量控制的發展，發展策略的制定可以從物料屬性及硬件設備、工藝的檢測和控制、物料的可追溯性和分流以及工藝驗證等方面進行考慮。針對以上問題本研究提出以下幾點建議：控制物料屬性穩定，保障藥品質量安全；突破關鍵核心技術，改進連續制造設備；運用過程分析技術，實時控制產品質量；實現物料可追溯性，有效剔除不合格品。目前連續制造在國內尚處于起步階段，制藥領域在連續制造的可借鑒經驗較少，政府監管機構可與制藥企業合作，選擇 1~2 個工藝簡單穩定的口服固體制劑進行試點研究，并給予適當的政策傾斜，例如強化對共性關鍵領域的研發和資助，鼓勵新技術的開發、應用，通過試點運行總結連續制造相關經驗，穩步推進連續制造在我國的實施應用。相信通過政府、企業以及科研院所的共同努力，一定能推動我國制藥行業連續制造技術的進步，推進我國邁向“制藥強國”的戰略目標。

 

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本文作者李香玉1,2，林曉鳳1，蘭毅鵬1，黃哲1，1 沈陽藥科大學工商管理學院,2 上海藥品審評核查中心，來源于中國新藥雜志，僅供交流學習。