介紹制藥企業(yè)真空冷凍干燥機的原理，對設備進行風險分析，得出設備確認要點。從運行確認和性能確認等設備關(guān)鍵點入手，對真空冷凍干燥機的性能做出評估，以保證設備滿足生產(chǎn)需要。

引言

醫(yī)院常用的凍干粉劑是利用真空冷凍干燥技術(shù)，將濕物料或溶液在較低的溫度下凍結(jié)成固態(tài)，然后在真空下使其中的水分不經(jīng)液態(tài)直接升華成氣態(tài)，最終使物料脫水而干燥制備工藝。凍干過程作為凍干產(chǎn)品制備過程的重要環(huán)節(jié)，真空冷凍干燥機的關(guān)鍵性能，直接影響了產(chǎn)品的質(zhì)量。

真空冷凍干燥機原理：將藥品溶液經(jīng)過冷凍后，在真空狀態(tài)下，不經(jīng)過液態(tài)，直接由固態(tài)升華至氣態(tài)，并由解吸附的方法去除制品中水分。該設備整個系統(tǒng)包括冷媒循環(huán)系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、電加熱系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、液壓壓塞系統(tǒng)、在位清洗（CIP）和在位蒸汽消毒（SIP）等，通過確認證明該設備能夠達到各項預定的標準要求，滿足冷凍干燥的工藝需要。該設備有 9 塊有效板層和 1 塊溫度補償板層，材料均為 316L 不銹鋼，總面積為9.72 m2，板層溫度范圍-55～+80 ℃。

1、確認目的

對設備進行運行確認和性能確認，確保設備能夠滿足工藝、GMP 要求。

2、確認小組人員與職責

人員職責見表 1。

表 1 人員職責一覽表

3、風險分析

風險分析見表 2。

表 2 風險分析一覽

4、運行確認

4.1 目的

（1）確認設備運行狀況良好，如無異常振動、噪聲和泄漏等。

（2）確認運行參數(shù)的指標在合格范圍內(nèi)。

（3）確認設備功能，如操作功能、控制功能、安全功能和報警功能等。

（4）確認板層降溫速度、板層升溫速度和冷凝器降溫速率。

4.2 內(nèi)容

4.2.1 設備控制系統(tǒng)確認

在空載的狀態(tài)下，依次測試觸摸屏各功能按鈕的動作情況是否正常。每個功能按鈕測試 3 次，每次均需合格。

4.2.2 設備運行情況檢查

檢查設備運行情況，包括檢查壓縮機 1、2 循環(huán)管道是否密封完好，設備有無異常噪聲等。

4.2.3 安全性能測試

檢查確認設備的安全保護性能和記錄打印功能是否符合要求；在空載情況下，人為設置各種異常情況，檢查控制系統(tǒng)是否實施相應的安全保護。

4.2.4 抽氣速度和極限真空度測試

（1）測試方法：冷凝器制冷到-45 ℃以下，開啟泵阱隔離閥，開啟真空泵記錄時間。干燥箱加熱至 40 ℃記錄真空度至 10 Pa的時間。繼續(xù)抽真空，記錄極限真空度。

（2）合格標準：當冷凝器溫度低于-45℃、真空度自 1×105 Pa降至 10 Pa 時，所需時間不大于 30 min，極限真空度≤1 Pa。

4.2.5 真空泄漏率測試

（1）測試方法：在空載狀態(tài)下運行真空冷凍干燥機，冷凝器制冷到-45 ℃以下，開啟真空泵，當達到極限真空度時關(guān)閉泵阱隔離閥并保壓 30 min。觀察真空度變化，計算真空系統(tǒng)泄漏率。

（2）合格標準：真空泄漏率≤5×10-3 Pa·m3/s。

（3）計算公式：Q=（P2-P1）×（V（/ T2-T1））。

其中，P1 為起始壓力；P2 為最終壓力；V 為體積；T1 為起始時間；T2 為最終時間。

4.2.6 在位清洗（CIP）功能測試

（1）測試方法：在箱體內(nèi)部各個角落以及每一塊板層上下兩面噴灑濃度為 0.2 g/L 的核黃素溶液，確保箱內(nèi)表面各個拐角內(nèi)以及每一塊板層上下要全部噴到，加熱烘干，用黑光燈檢視確認每個部位均應顯黃色熒光。開啟注射用水閥門，運行在位清洗（CIP）程序，確保清洗水的壓力在 0.4 MPa 以上。清洗完畢后，程序停止運行，加熱烘干，打開箱門用黑光燈檢視確認每個部位均無黃色熒光，同時對箱內(nèi)有無積水進行檢查。

（2）合格標準：按照 CIP 預定程序執(zhí)行，箱體內(nèi)部及板層上下沒有核黃素殘留物，箱內(nèi)排水順暢、無積水。

（3）試驗次數(shù)：3 次。

4.2.7 板層（冷媒）降溫速度

（1）檢測方法：進入手動模式，啟動干燥箱制冷，記錄板層（冷媒）溫度和時間。當板層（冷媒）溫度達到-40 ℃時，記錄板層（冷媒）溫度和時間。持續(xù)對板層降溫，觀察板層（冷媒）所能達到的最低溫度。

（2）合格標準：板層（冷媒）從常溫降至-40 ℃所需時長≤60 min（或 20 ℃降至-40 ℃，降溫速度≥1.0 ℃/min）。繼續(xù)降溫，板層（冷媒）能達到-55 ℃。

4.2.8 板層升溫速度

（1）檢測方法：在手動操作模式下，保證箱體真空度低于 10 Pa，板層溫度低于-40 ℃。啟動電加熱，記錄時間和硅油入口溫度。當板層溫度加熱到 20 ℃或以上時，記錄時間和硅油入口溫度。計算板層升溫速率。繼續(xù)加熱板層，觀察板層所能達到的最高溫度。

（2）合格標準：板層（冷媒）從-40 ℃升至 20 ℃的時長≤60 min（或-40 ℃升至 20 ℃，升溫速度≥1.0 ℃/min）。繼續(xù)升溫，板層最高溫度能達到 80℃。

4.2.9 冷凝器降溫速率

（1）檢測方法：在手動操作模式下，當冷凝器啟動制冷時記錄瞬間溫度和時間，當溫度降至-40 ℃或以下時記錄溫度和時間。繼續(xù)降溫，確認冷凝器所能達到最低溫度。

（2）合格標準：冷凝器從常溫降至-40 ℃的時長≤30 min。繼續(xù)降溫，冷凝器最低溫度能達到-75 ℃。

5、性能確認

5.1 目的

通過設備性能測試，如最大捕水能力、蒸汽化霜效果、滅菌溫度均一性、板層溫度均一性等，證明設備冷凍干燥性能滿足要求。

5.2 內(nèi)容

5.2.1 最大捕水量測試、化霜測試

（1）測試方法：在每塊有效板層上鋪設儲水容器，確保純化水總加注量>200 kg。配方設定完成，啟動凍干循環(huán)。冷凍干燥結(jié)束后稱取板層儲水容器內(nèi)的殘留純化水總重（Wn），然后根據(jù)計算設備的最大捕水量 W=W 總-Wn。

（2）合格標準：最大捕水量≥200 kg。蒸汽化霜效果好，盤管上的冰霜能全部化完。

（3）試驗次數(shù)：3 次。

5.2.2 干燥箱內(nèi)空載熱分布測試

（1）測試方法：按 121 ℃、20 min 的在線滅菌程序進行滅菌。準備溫度探頭 16 個，測試干燥箱內(nèi)空載熱分布的情況，探頭布置見圖 1，其中 T2、T3 為進汽口附近，T15、T16 為排水口附近，其他探頭均勻分布。探頭布置時考慮到可能的冷點、熱點。

圖 1 探頭布置

（2）合格標準：最冷點和各個測溫點的平均值之間誤差≤±1 ℃。要求試驗 3 次。

5.2.3 生物指示劑的分布測試

（1）測試方法：取嗜熱脂肪芽孢桿菌 16 支，按圖放置，關(guān)閉箱門，隨空載熱分布測試同時進行生物指示劑的挑戰(zhàn)性試驗；結(jié)束后，將滅菌后的生物指示劑直接放于 56~60 ℃培養(yǎng) 7 d（另取1 只未滅菌的指示劑作為陽性對照）。

（2）合格標準：滅菌后的生物指示劑應保持紫色，陽性對照應由紫色變?yōu)辄S色。

5.2.4 板層溫度分布均勻性及溫控能力確認

（1）測試方法：將溫度探頭放于凍干箱內(nèi)，要求溫度探頭頂針不能與板層接觸。將驗證探頭置于各板層表面上 （板層 4 個角、板層中間位置），對 9 個板層進行測試。關(guān)好箱門分別設置板層溫度為-40 ℃、0 ℃和 40 ℃，待溫度穩(wěn)定后保持 30 min 記錄相關(guān)數(shù)據(jù)；本次測試每個溫度值分 2 次進行，第一次確認 1~5號板層，第二次確認 5~9 號板層，5 號板層為復試層。計算各板層所有溫度點與平均溫差的最大值 （Max-Avg 即最大值-平均值，Avg-Min 即平均值-最小值），分析其是否在要求溫差范圍內(nèi)。

（2）合格標準：在-40 ℃、0 ℃和 40 ℃保持過程中，板層各點溫度波動＜±1.0 ℃（以板層平均溫度為基準），板層溫度控制性能合格；在-40 ℃、0 ℃和 40 ℃保持下，保溫 30 min 各板層上所有測試點溫度最大及最小差值≤2.0 ℃，板層溫度均勻性合格。

（3）試驗次數(shù)：重復試驗 3 次。

5.2.5 壓塞效果

（1）測試方法：將注射用水灌入 5 mL 西林瓶內(nèi)，裝量為1.5 mL/瓶，半壓塞，共灌裝 28 980 瓶（即 3220×9）；然后放置于箱體擱板上。關(guān)閉箱門，按照真空冷凍干燥機的操作規(guī)程進行冷凍真空干燥程序。對干燥后的西林瓶，壓塞全部目測其膠塞壓合情況，要求密合、無壓偏壓破現(xiàn)象，掉塞率＜0.1%、破損率＜0.02‰。

（2）試驗次數(shù)：3 次。

6、結(jié)束語

通過風險分析評估出真空冷凍干燥機的關(guān)鍵參數(shù)及影響因素，通過運行確認和性能確認的一步步實施，最終證明設備性能符合要求，可以滿足生產(chǎn)。

本文作者張燕，江蘇正大豐海制藥有限公司，源自設備管理與維修，僅供交流學習。