針對注射用水儲配系統中微生物和化學污染問題，本研究采用過熱水和純蒸汽兩種高溫滅菌技術對注射用水儲配系統進行徹底滅菌。研究表明，過熱水滅菌技術可以利用 121℃高溫高壓水快速滅活儲配系統中的各類微生物，達到無菌要求。該技術操作簡單，滅菌效率更高，能耗更低。本研究為注射用水生產提供了一種先進的儲配系統滅菌技術方案，有效解決微生物和化學污染問題，確保注射用水的質量安全。

引言

注射用水是藥品生產的重要原料之一，其質量直接影響到藥品的有效性和安全性。根據藥典規定，注射用水必須符合微生物限度、無菌性、內毒素限度等質量標準。這就要求注射用水生產過程中必須采取有效的消毒措施，杜絕微生物污染，以保證注射用水質量符合要求。在注射用水生產系統中，儲配系統往往也是微生物污染的重災區。儲配系統一旦發生污染，可能導致大量污染注射用水進入藥品生產，嚴重危害藥品質量和用藥者的健康。開發高效的儲配系統消毒技術，對保證注射用水質量來說意義重大。

1、注射用水儲配系統污染原因分析

1.1 結構設計問題

注射用水儲配系統由注射水制備系統、儲水罐、輸配管道、消毒系統、輸配泵等部件組成。目前大多數制藥企業的注射用水儲配系統結構設計存在回流管路過于復雜、儲水罐內部空間過大、使用點過多等問題。統計數據顯示，我國約80% 的注射用水儲配系統管道總長超過 300 米，平均使用點數達到 50 個以上，管道回路數量可達 15 條。過于復雜的回流管道會形成大量死角，管道長度過長增加了微生物滋生的機會。

1.2 技術方案問題

注射用水儲配系統的技術方案直接影響系統的微生物控制效果。目前一些常見的技術方案存在如下問題。

（1）循環消毒間隔時間過長間隔時間每延長 1 小時，注射用水微生物指標超標的概率就提高 17%。間隔時間過長將導致儲配系統在非消毒期間累積大量微生物。

（2）消毒溫度不足熱力學研究表明，微生物的死亡率與溫度呈指數關系。當溫度每升高 1℃，細菌的死亡率提高1 倍 ; 每個 10℃的升高，細菌死亡率提高 1000 倍。一些技術方案的消毒溫度只有 90℃左右，遠不能達到完全滅菌的效果。

1.3 材質選擇問題

注射用水儲配系統所用管道及閥門等材料的選擇對系統的微生物污染也會產生影響。統計數據顯示，PVC 管道在121℃高溫滅菌條件下，每升管道會釋放出 2mg 的阻燃劑，這些化學物質混入注射用水中將增加患者肝腎負擔。金屬管道和閥門長期與注射用水接觸也會產生鐵銹等化合物。特氟龍閥門在高溫情況下會釋放出微量氟離子。根據藥典規定，注射用水中氟離子的限量為 0.2ppm。而一些低質量的特氟龍閥門在滅菌過程中可釋放出 0.5ppm 的氟離子，明顯超出標準限量。

2、注射用水儲配系統的清洗和滅菌方案

2.1 純蒸汽滅菌技術方案

純蒸汽滅菌是一種成熟的注射用水儲配系統滅菌技術方案。該方案采用 121℃、壓力 2.5bar 的純蒸汽進行滅菌，滅菌時間為 30 分鐘。在滅菌開始前，要先將注射用水儲罐內的水完全排空，保證儲罐內部處于干燥狀態。然后由純蒸汽發生器產生純蒸汽，純蒸汽發生器采用蒸汽鍋爐加熱蒸餾水，經過凈化處理生成純度超過 99.9% 的純凈蒸汽。純凈蒸汽流量設計為每小時 500 公斤，溫度穩定在 121℃ ±1℃。經過管路輸送進入儲罐進行滅菌，管路直徑為 80mm，材質為 316L 不銹鋼 [1]。

2.2 過熱水滅菌技術方案

過熱水滅菌是一種廣泛應用于注射用水儲配系統滅菌的技術方案。其采用 121℃ 高溫和壓力相結合的方式進行滅菌。具體操作時，首先打開排放閥門，使注射水儲罐中的液位降至設定的 40% 左右。隨后啟動循環泵，流量設置為每小時 2 立方米，將儲罐中的水送到使用點，再回流循環到儲罐中 [2]。

2.3 對比分析

①工藝對比過熱水滅菌和純蒸汽滅菌時溫度都需要達到121℃，持續循環 30 分鐘。不同點在于過熱水消毒不需要加入新的介質，對注射水進行保壓加熱滿足溫度要求即可，而純蒸汽消毒要先對系統內的注射水罐進行排空，再通入純蒸汽滿足溫度要求才可完成滅菌 [3]。②滅菌時間對比純蒸汽滅菌系統循環時通入注射水罐的蒸汽需保壓加熱至 121℃，考慮到純蒸汽滅菌系統各使用點在升溫過程中產生蒸汽冷凝水，由疏水器排出的過程產生熱量損耗，從而增加滅菌時間。根據 GMP 要求，注射用水須達到 70℃以上的循環溫度。對比可知，過熱水滅菌系統采用消毒換熱器和儲罐夾套共同加熱注射用水的方式，保壓加熱注射用水至 121℃所用時間明顯低于純蒸汽滅菌加熱時間。③成本能耗對比純蒸汽滅菌過程所需蒸汽量大，須單獨設計一路純蒸汽發生器提供滅菌所需蒸汽。滅菌系統中各使用點須安裝疏水器和溫度探頭。使用點越多，耗材越多。對比可知，過熱水滅菌只需在消毒換熱器前后裝備溫度探頭即可實現全程控溫從而達到滅菌溫度要求 [4]。④滅菌效率對比過熱水滅菌過程中高溫高壓注射水充滿儲配管網以及各使用點，滅菌效率更高。尤其是經過各使用點（采用 U 型回彎設計）時，純蒸汽滅菌相比較過熱水滅菌容易產生滅菌死角。綜上所述，過熱水滅菌方式有利于系統復雜，使用點多的系統。其操作方式簡單，運行成本低，用途更為廣泛 [5]。

3、過熱水滅菌實例分析

以蘭州生物制品研究所疫苗項目樓中一條注射用水輸配環路系統為例，對過熱水滅菌過程分析如下。

3.1 滅菌條件

當注射用水系統回水微生物限度達到警戒線或是糾偏線時，應對注射用水系統進行滅菌處理。注射用水系統每一年須進行一次滅菌，注射用水輸配系統采用 125℃過熱水滅菌處理。注射用水輸配系統可能因停電、循環泵故障、循環管路中的閥門異常關閉等因素導致循環中斷系統停滯時間超過3 小時，系統恢復正常后對循環系統進行滅菌操作。

3.2 滅菌操作程序

①液位調整：開啟排放，注射水罐液位自動調整至40％。消毒換熱器的工業蒸汽進氣閥和冷凝水排放閥自動打開。消毒換熱器溫度開始上升，溫度上升至設定值 125℃。②滅菌：當消毒換熱器溫度達到 125℃時，開始計時 60 分鐘。③冷卻：當消毒換熱器溫度達到 125℃，計時滿 60 分鐘后，滅菌結束，開始進入冷卻程序。冷凍水進回水閥自動打開，系統進入冷卻程序，循環溫度下降至 95℃，冷卻結束。④排水：冷卻結束后，系統開啟排放閥，將注射用水儲罐液位調整至 15％，滅菌結束。滅菌程序見圖 1 所示。

3.3 呼吸器作用

呼吸器是安裝在注射用水儲罐頂部的通氣裝置。由于注射水罐液位在生產時會不斷變化，儲罐內氣體壓力會不斷變化，呼吸器的作用就是調節注射用水儲罐中氣體的進出使得壓力平衡。呼吸器中的濾芯也會阻止外界顆粒和微生物進入注射用水儲罐。為了杜絕一切污染源，通常注射用水循環系統滅菌時呼吸器也要進行滅菌。

3.4 呼吸器滅菌操作程序

當注射水儲配環路滅菌結束后，再單獨開啟呼吸器滅菌程序。點擊“呼吸器滅菌啟動”，長按 3s。呼吸器滅菌程序開啟。開啟滅菌后，呼吸器進出氣閥門自動關閉，純蒸汽進氣閥門開啟，冷卻水排放閥開啟。開始升溫，溫度達到121℃時呼吸器滅菌開始計時，計時 30 分鐘，純蒸汽進水閥和冷卻水排水閥關閉，呼吸器滅菌結束。滅菌程序見圖 2。

4、 滅菌方案改進分析

4.1 原方案分析

對比此案例注射用水輸配系統的滅菌程序分析可知，該注射水輸配系統所采用的過熱水滅菌方式分兩部分完成。第一步是對該輸配系統管網和注射用水儲罐進行滅菌。第二步是對儲罐頂端呼吸器進行單獨滅菌。這樣分兩步滅菌的方式比較繁瑣也大大增加了整個系統的滅菌時間，同時呼吸器采用純蒸汽滅菌會產生能耗。

4.2 改進方案分析

對于注射水儲罐呼吸器的滅菌一般有兩種方案，見圖 3。

第一種是呼吸器與罐體通過閥門 AV6155 斷開采用121℃蒸汽單獨滅菌，見圖 3a；第二種是呼吸器和注射用水儲罐一同滅菌，如 121℃高溫水滅菌或者 121℃蒸汽滅菌，見圖 3b。

圖 3a 所示是疫苗項目樓中一條注射用水輸配環路呼吸器滅菌工藝圖。此滅菌是正向滅菌，純蒸汽在呼吸器濾芯上端注入，然后下端排出的滅菌工藝。滅菌程序開始時呼吸器上下端氣動隔膜閥 AV6153 和 AV6155 關閉，氣動隔膜閥AV6152 打開，純蒸汽通過閥 AV6152 進入呼吸器進行滅菌。滅菌過程中氣動隔膜閥 AV6151 和 AV6154 打開，用來排放滅菌時產生的蒸汽冷凝水。

圖 3b 所示就是相對于目前疫苗項目樓中一條注射用水輸配環路呼吸器滅菌工藝做出的改進方案工藝圖，此滅菌是反向滅菌。當注射水輸配環路滅菌開始計時時，儲罐液位 40%，此時儲罐溫度達到 121℃并持續保溫保壓，注射水儲罐上端會產生大量蒸汽，蒸汽由呼吸器下端進入呼吸器濾芯，滅菌時呼吸器上端氣動隔膜閥 AV6112 關閉。滅菌產生的蒸汽冷凝水隔膜閥 MV6113 排出。

為了保證呼吸器滅菌時溫度達到 121℃符合滅菌要求，呼吸器滅菌冷凝水排放時需要對溫度進行實時監測，見圖3 中 a、b 所示，溫度探頭 TT6105、TT6104 監測溫度達到121℃持續 30 分鐘即可完成呼吸器滅菌。

4.3 改進方案的優勢分析

綜合上述分析流程可知，選用注射用水儲罐和呼吸器一同滅菌的方案存在顯著優勢，從時間上看呼吸器系統單獨滅菌所用時間明顯多于呼吸器隨儲罐一同滅菌所用時間。從成本能耗方面來看，呼吸器單獨滅菌所用純蒸汽需設單獨管路供入，純蒸汽進入呼吸器時損耗產生的冷凝水需設置疏水器排出。

5、結束語

隨著先進技術的發展，現在的注射用水儲配系統的滅菌技術已經變得十分便捷成熟。相信有更加完善便捷的高效滅菌方案須要發現并論證，當然，不管技術方案怎樣改變，注射用水系統滅菌時符合標準的必要條件還是我們遵守的基礎。

參考文獻

[1] 任金亮 . 制藥用水儲存及分配系統的消毒與滅菌 [J]. 流程工業 ,2015,(15):49-50.

[2] 馮慶 , 黃浩 . 制藥用水儲存及分配系統設計 [J]. 醫藥工程設計 ,2010,31(1):16-25.

[3] 關 一 鳴 . 談 制 藥 用 水 系 統 的 清 潔、 滅 菌 [J]. 科 技 創 新 與 應用 ,2012,(28):132

[4] 呂 峰 . 生 物 制 藥 中 注 射 用 水 系 統 研 究 [J]. 化 工 設 計 通訊 ,2018,44(11):198-199.

[5] 朱 世 斌 . 解 讀 新 版 GMP 對 制 藥 用 水 系 統 的 要 求 [J]. 機 電 信息 ,2012,(23):1-9.

本文作者張會民、丁瑞辰、唐興隆、曹帥，蘭州生物制品研究所有限責任公司、蘭州生物技術開發有限公司，僅供交流學習。