比較分析濕法擠出制粒、 干法制粒、 流化床制粒 ３ 種不同制粒方式對中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量的影響， 根據(jù)其制粒方式淺論生產(chǎn)過程質(zhì)量控制要點， 為中藥生產(chǎn)企業(yè)制粒方式的選擇提供參考。

制粒是多種固體制劑的基礎(chǔ)操作單元， 在中成藥中也較為常見。制粒產(chǎn)品可能是最終成品， 如中藥顆粒劑， 也可能是中間產(chǎn)品， 如膠囊劑、 片劑等。中藥劑型生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒工藝主要有濕法擠出制粒、 干法制粒、 流化床制粒及噴霧制粒 ４ 種［1］，其中噴霧制粒更多應(yīng)用于粉體制備， 在此不多做論述。濕法擠出制粒是通過在藥物粉末中加入粘合劑液體， 通過液體架橋原理及機械作用力形成一定形狀的濕顆粒［2］， 再經(jīng)過干燥、 過篩工序得到顆粒；干法制粒是將藥物粉體混合均勻后通過壓縮力使粉體離子間產(chǎn)生結(jié)合力， 再經(jīng)過一定孔徑的模具擠壓、過篩得到顆粒［3］；流化床制粒又稱一步制粒， 是通過氣流帶動床體內(nèi)粉體呈懸浮狀態(tài)， 藥液經(jīng)泵體提供動力霧化后形成 “粘合劑”， 以包裹或粉粒間粘合的方式形成顆粒經(jīng)干燥、 過篩工序得到顆粒［1］，在一些文獻(xiàn)資料中也稱 “噴霧制粒”。

本文圍繞濕法擠出制粒、干法制粒及流化床制粒所得顆粒在外觀性狀、流動性、吸濕性以及對后續(xù)制劑過程的影響進(jìn)行探討，并淺論不同制粒工藝在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制要點，為中藥制劑中制粒工藝的選擇及考察要點提供參考。

1、對制劑內(nèi)在質(zhì)量的影響

1.1外觀性狀

性狀是顆粒劑常規(guī)檢查項目之一，外觀性狀主要從顏色、粒度及其均一性等方面比較如圖１所示。

圖1 3種常見制粒方式所得顆粒對比圖

1.1.1 顏色

根據(jù)顏色深淺流化床制粒深于濕法擠出制粒深于干法制粒。從制粒工藝來看，顆粒顏色不同與是否加入潤濕劑、是否進(jìn)行干燥以及干燥時長有關(guān)。其中，干法制粒過程無需加入潤濕劑且無需干燥工序，顆粒顏色較原輔料混合后顏色略深；濕法擠出制粒在原輔料混合的基礎(chǔ)上，加入潤濕劑， 顏色的深淺取決于加入潤濕劑的量以及干燥時長，潤濕劑加入量多，對應(yīng)烘干時間長，所得顆粒顏色偏深；而流化床制粒是通過將一定密度的膏液通過噴槍噴入底粉中，膏液包裹在底粉表面，較濕法制粒受熱時間長，色澤相對較深。王珂等［4］比較濕法制粒和流化床一步制粒兩種方式制備保兒寧顆粒，所得顆粒顯示流化床制粒顏色深于濕法擠出制粒，陸超等［5］ 在進(jìn)行清熱養(yǎng)心顆粒工藝研究中也得到了相同的結(jié)論；黃益穗等［6］進(jìn)行干法制粒參數(shù)優(yōu)化過程中對比干法制粒和濕法擠出制粒得到的升清降濁顆粒， 濕法制粒顏色深于干法制粒。因此，在進(jìn)行工藝改進(jìn)、研究及變更工作中，若產(chǎn)品對顏色要求范圍較窄應(yīng)充分考慮制粒方法不同對產(chǎn)品顏色的影響。

1.1.2 粒度

粒度分布情況會影響顆粒劑包裝、膠囊劑和片劑裝量差異及含量、 片劑片面外觀性狀等內(nèi)在質(zhì)量［7］。根據(jù)粒度分布均一性， 通常流化床制粒 ＞ 濕法擠出制粒 ＞ 干法制粒。史寧、 路軍、 趙文昌等［8-10］ 通過流化床制粒替代濕法制粒的方式改善顆粒粒度分布從而縮小壓片過程中片重差異， 證明粒徑分布情況對顆粒劑包裝、 片劑及膠囊劑裝量差異的控制影響非常關(guān)鍵。此外，對于標(biāo)示量相對較小的顆粒劑、 膠囊劑或片劑，裝量的控制對批內(nèi)及批間含量均一性也存在一定影響。相同處方條件下不同制粒方式所得顆粒粒徑分布情況存在差異， 多個品種研究資料顯示濕法制粒粒徑較大， 在20目以上占比達(dá)50％以上，且粒徑分布相對分散， 流化床制粒顆粒粒徑則處于20～40目之間占比較多， 干法制粒所得顆粒粒徑在20 目以上占比較多［11-12］。因此， 在進(jìn)行制粒方式選擇的過程中， 顆粒粒徑分布的評價屬于產(chǎn)品在放大生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)量控制點之一。

1.2流動性

顆粒的流動性對包裝過程、 后道填充過程影響較大。流動性主要通過測定顆粒的休止角來判定， 通常認(rèn)為休止角 ＜40°的顆粒流動性較好。３種制粒方式所得顆粒流動性優(yōu)劣一般是流化床制粒 ＞ 濕法制粒 ＞ 干法制粒。王珂、 錢建春、陸超等在保兒寧、 津血源、 清熱養(yǎng)心顆粒研究中均得出流化床制粒所得顆粒流動性優(yōu)于濕法制粒；錢俊等在康眠顆粒對比研究中也認(rèn)為顆粒流動性方面流化床制粒優(yōu)于濕法制粒優(yōu)于干法制粒。

1.3吸濕性

對于中藥制劑而言， 吸濕性是處方篩選中的一個重要考察因素， 也是一個在存放過程中需要持續(xù)被關(guān)注的問題。從安全性角度出發(fā)，產(chǎn)品吸濕會影響產(chǎn)品的外觀性狀、 水分甚至藥效；對于膠囊劑、 片劑， 易吸濕物料在膠囊灌裝過程影響裝量， 在壓片過程除影響裝量外還可能導(dǎo)致粘沖、 出現(xiàn)麻片等情況［13］。目前的研究資料中，關(guān)于不同制粒方式對吸濕性影響的探討多從原輔料粉體吸濕性出發(fā)進(jìn)行輔料種類篩選， 從顆粒吸濕曲線出發(fā)進(jìn)行輔料比例篩選， 部分研究資料中也通過建立吸濕等溫曲線下面積模型進(jìn)行不同制粒方式對產(chǎn)品吸濕性影響的研究［14］。相同處方條件下， ３ 種制粒方式所得顆粒的吸濕性通常為流化床制粒 ＞ 濕法制粒 ＞ 干法制粒［15-16］。存在以上吸濕性比較結(jié)果可能是由于 ３ 種制粒方式所得顆粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)致密程度及孔隙分布情況存在差異， 其中，流化床制粒通過藥液霧化與底粉粘結(jié)， 結(jié)構(gòu)相對松散， 孔隙較多；濕法制粒在混合過程使?jié)櫇駝┡c原輔料混合結(jié)構(gòu)較流化床制粒致密， 而干燥過程失水使顆粒內(nèi)部存在少量孔隙相較干法制粒松散；干法制粒通過粉體直接壓制結(jié)構(gòu)最為致密。

1.4可壓性

對于顆粒劑、 膠囊劑無需考慮 ３ 種制粒方式對可壓性的影響， 對于片劑則需考慮所得顆粒可壓性差異。可壓性與原料性質(zhì)、 制劑工藝均存在相關(guān)性［17］， 物料的可壓性通常用卡爾系數(shù)表示，通過堆密度和實密度計算而得， 卡爾系數(shù)越大對應(yīng)的物料可壓縮性越好。羅清華等［18］用顆粒卡爾系數(shù)測定濕法制粒和流化床制粒制備的復(fù)甘寧片， 結(jié)果顯示兩種工藝所得顆粒卡爾系數(shù)在11％ ～15％之間，流化床制粒卡爾系數(shù)略大于濕法制粒。從制粒工藝而言， 流化床制粒可壓性優(yōu)于濕法擠出制粒優(yōu)于干法制粒， 這與不同制粒工藝所得顆粒的孔隙分布情況和水分情況均有一定的相關(guān)性。

1.5崩解／溶化性

顆粒劑需檢測溶化性， 膠囊、片劑需測定崩解或溶出度， 為便于表述， 后續(xù)將用溶化用時進(jìn)行比較。這一性質(zhì)與顆粒在成型過程中的粘合劑、 制劑工藝均相關(guān)， 在處方相同的情況下， 根據(jù)制粒所得顆粒孔隙分布情況， 溶化用時長短依次為干法制粒、 濕法制粒、 流化床制粒［19］， 但在一些文獻(xiàn)研究資料中， 濕法制粒與流化床制粒溶化用時長短存在差異。多數(shù)研究者研究資料［10，20－21］中顯示濕法制粒溶化用時較流化床溶化用時長， 而羅清華等［18］在進(jìn)行復(fù)甘寧片制劑工藝研究時發(fā)現(xiàn)， 濕法制粒與流化床制粒所得素片崩解時限差異不明顯。

2、不同制粒方式生產(chǎn)過程質(zhì)量控制要點

中藥制劑因其原料為中藥浸膏及其干燥體，本身具有一定的吸濕性、 粘性， 增加了顆粒制備過程中的難度， 不同的制粒工藝進(jìn)行中藥顆粒制備需進(jìn)行不同的參數(shù)控制以提高產(chǎn)品成品率及質(zhì)量穩(wěn)定性。

2.1濕法擠出制粒

濕法擠出制粒主要由原輔料混合、 制備軟材、 篩網(wǎng)擠壓制粒、 濕顆粒干燥幾個階段組成 （圖2）。中藥品種采用濕法擠出制粒生產(chǎn)過程中軟材制備是關(guān)鍵， 而影響軟材制備的關(guān)鍵因素主要為浸膏與輔料的配比、 輔料種類、 乙醇濃度及用量等。由于中藥浸膏及其干膏粉本身具備一定粘性、 水分， 在制備軟材過程中通常通過加入一定濃度的乙醇［22-24］降低軟材粘性， 避免制粒過程出現(xiàn)長條粒、 粘輥等現(xiàn)象。在文獻(xiàn)研究資料中， 研究者通常以吸濕曲線、 成型率等指標(biāo)進(jìn)行原輔料配比、 輔料之間配比的處方篩選［22-25］，且證實了原輔料比例、 輔料之間比例對濕法制粒成型性影響逐漸減弱。此外， 部分研究者根據(jù)預(yù)期用途及對后道工序的影響篩選輔料種類及比例［26-27］。

圖２ 濕法擠出制粒工藝流程圖

濕法擠出制粒工藝執(zhí)行時， 除了以上處方方面對制粒過程的影響外， 還應(yīng)注意浸膏/干膏粉加入后的混合時間；乙醇濃度、 用量及加入后的混合時長；制粒過程篩網(wǎng)松緊程度；干燥床體內(nèi)顆粒流化狀態(tài)等參數(shù)的控制。在濕法制粒過程中根據(jù)原料粘性， 使用的乙醇體積分?jǐn)?shù)通常在50％～90％之間， 乙醇使用量通常為混合粉重量的20％以內(nèi)［28-31］。根據(jù)浸膏或其干燥體的黏性情況， 潤濕劑加入后的混合時間長短會影響軟材的黏性及硬度， 從而影響制粒過程。

2.2流化床制粒

流化床制粒主要由噴膏上色、噴漿成型、干燥幾個階段組成（圖3）。中藥品種采用流化床制粒， 噴膏、 噴漿是顆粒成型的關(guān)鍵工序，影響噴膏、 噴漿的關(guān)鍵因素主要是床體內(nèi)物料流動狀態(tài)、 噴膏及噴漿的速度及床體內(nèi)物料的濕度。在流化床制粒過程中， 底粉經(jīng)初期噴膏使床體內(nèi)物料顏色均一， 噴膏末期床體內(nèi)基本已經(jīng)形成顏色相對均一的小顆粒， 通常此時的顆粒粒度無法達(dá)到顆粒劑或下道工序要求， 需要繼續(xù)進(jìn)行 “噴漿” 操作，使小顆粒變成大顆粒。在初期噴膏階段， 床體內(nèi)的物料干燥程度應(yīng)與噴膏速度相匹配， 否則極易造成“塌床”（即床體內(nèi)物料形成大塊， 無法在床體內(nèi)呈現(xiàn)“流動”狀態(tài)）， 對于中藥制劑而言，“塌床”是增加微生物控制風(fēng)險的一個不必要因素， 因此控制噴霧階段的床體溫度、 流化狀態(tài)及噴霧速度十分關(guān)鍵［32-33］。在流化床制粒過程中， 噴霧速度是影響顆粒成型及收率的關(guān)鍵因素［34-35］， 且噴霧速度、 霧化壓力、 進(jìn)風(fēng)溫度三者之間應(yīng)處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)，隨流化床內(nèi)顆粒成型情況不斷調(diào)整三者參數(shù)之間的相互關(guān)系［19，36-38］。

圖３ 流化床制粒工藝流程圖

流化床制粒工藝執(zhí)行過程中， 除了產(chǎn)品處方、噴膏時膏液密度對產(chǎn)品本身產(chǎn)生影響外， 生產(chǎn)過程中的操作參數(shù)如：噴霧速度及霧化壓力、 流化床流動狀態(tài) （風(fēng)機頻率）、 進(jìn)出風(fēng)溫度的控制及參數(shù)之間的配合情況均會影響產(chǎn)品的質(zhì)量及收率。通常情況下， 初期噴膏時， 噴霧速度不宜過快，容易造成顆粒顏色不均， 而相應(yīng)階段霧化壓力與進(jìn)風(fēng)溫度應(yīng)相匹配， 霧滴大小、 進(jìn)風(fēng)溫度影響著床體內(nèi)液滴與底粉充分接觸程度、 粘合度以及是否出現(xiàn)塌床；噴漿階段噴霧速度可適當(dāng)增加， 促進(jìn)床體內(nèi)小顆粒之間的粘合成型， 在噴膏、 噴漿階段進(jìn)風(fēng)溫度、 霧化壓力應(yīng)隨床體內(nèi)物料沸騰狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整， 防止因噴霧速度過快或床體內(nèi)物料干燥不及時造成的塌床。

2.3干法制粒

干法制粒由原輔料混合、 制粒兩個階段組成 （圖4）， 操作單元相對簡單。中藥品種干法制粒過程中， 原輔料組成、 配比對干法制粒成型性影響較大， 在這些條件均已固定的情況下， 干法制粒過程中的進(jìn)料速度、 軋輥間隙及壓力、 軋輥轉(zhuǎn)速、 破碎時的篩網(wǎng)目數(shù)是影響顆粒成型、 質(zhì)量及收率的關(guān)鍵因素。原輔料組成及配比影響干法制粒前粉體性質(zhì)， 粉體性質(zhì)主要指粉體的流動性和可壓性。馮雄峰［39］在影響干法制粒效果因素的論述中將物料特性列在影響干軋效果因素中的首條， 認(rèn)為物料特性是決定是否適合進(jìn)行干法制粒的決定因素， 而物料特性取決于組成處方的原輔料種類及比例情況；王科等［40］在進(jìn)行參草寧心顆粒干法制粒研究時， 以一次成型率、 堆密度、 休止角為綜合指標(biāo)通過正交試驗法對處方中輔料配比進(jìn)行篩選， 輔料種類及配比不同， 所得顆粒一次成型率在23％～76％ 范圍內(nèi)不等， 足以證明原輔料組成及配比對干法制粒的影響。除物料特性外， 制粒過程中設(shè)備運行參數(shù)對顆粒成型也存在一定影響， 在產(chǎn)品干法制粒工藝研究資料中， 研究者多從液壓軋輥壓力、 軋輥轉(zhuǎn)速、 軋輥間隙、 送料速度這幾方面進(jìn)行干法制粒設(shè)備參數(shù)優(yōu)化［41-42］， 也有個別研究者從干法制粒成型原理方面進(jìn)行探討， 如張坤峰等［43］ 認(rèn)為通過對處方性質(zhì)、片胚質(zhì)量控制等方面改變干法制粒過程成片性損失可以改善干法制粒的成型性， 穩(wěn)定干法制粒工藝。

圖４ 干法制粒工藝流程圖

干法制粒工藝執(zhí)行過程中， 在處方固定的前提下， 下料速度、 軋輥間距、 軋輥轉(zhuǎn)速及液壓壓力是一組需要動態(tài)平衡的參數(shù)， 參數(shù)之間的匹配程度直接影響到顆粒成型率、 顆粒硬度、 溶化性、 性狀等方面，生產(chǎn)過程中需要根據(jù)出料情況隨時進(jìn)行參數(shù)調(diào)整。

3、結(jié) 語

綜上所述，不同制粒方式對產(chǎn)品質(zhì)量影響的側(cè)重點不同。目前，研究者在進(jìn)行制粒方式篩選時主要從處方組成、成分特點、成型率及對后道工序的影響等因素方面進(jìn)行工藝優(yōu)化，評價指標(biāo)也多從顆粒劑常規(guī)檢測指標(biāo)如粒度、水分、休止角等方面進(jìn)行評價［44-45］，僅少量研究者在進(jìn)行這些基礎(chǔ)物理指標(biāo)研究的前提下，采用數(shù)學(xué)模型、分析軟件等多元方式，從產(chǎn)品質(zhì)量均一性、批間一致性、指標(biāo)成分篩選及檢驗方法建立等方面出發(fā)，進(jìn)行工藝優(yōu)化前后產(chǎn)品質(zhì)量的對比研究工作［46-48］。從產(chǎn)品質(zhì)量、安全方面考慮，研究者在進(jìn)行制粒方式變更或產(chǎn)品研究過程中應(yīng)充分考慮除常規(guī)檢測指標(biāo)外的其他可能影響，借助先進(jìn)的分析軟件及適用的數(shù)學(xué)模型充分評估以上變化對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響以及生產(chǎn)放大過程中的質(zhì)量控制方法。此外，不同的制粒方式，其生產(chǎn)過程中需要進(jìn)行控制的參數(shù)要求不同，在參數(shù)優(yōu)化、工藝研究階段應(yīng)根據(jù)所選制粒方式，結(jié)合設(shè)備特點進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化篩選。

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本文作者李春梅、李菲、 張珊珊、姜國志、李振江，神威藥業(yè)集團有限公司，來源于中國民族民間醫(yī)藥，僅供交流學(xué)習(xí)。