1、  主要差異點  

1.1 餐前餐后研究設(shè)計M13A - 大多數(shù)此類制劑可進(jìn)行單個空腹條件下研究以證明生物等效。或者根據(jù)說明書給藥方式選擇。

CDE - 食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來評價進(jìn)食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。或者根據(jù)說明書給藥方式選擇。（見對比表-餐前餐后研究設(shè)計）

1.2 高風(fēng)險制劑概念（M13A中）高風(fēng)險制劑是指因處方設(shè)計或生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，致使其體內(nèi)性能更有可能受到空腹和餐后條件下胃腸道狀態(tài)不同的影響。

對于上述制劑，與處方和/或生產(chǎn)工藝差異相關(guān)的性能差異可能無法通過單個BE研究進(jìn)行評價，即不能外推空腹BE研究結(jié)果以預(yù)測餐后BE研究結(jié)果，反之亦然，因此應(yīng)同時進(jìn)行空腹和餐后BE研究。

例如，一些含有低溶解度原料藥（如ICH M9中定義的BCS低溶解度標(biāo)準(zhǔn)）的制劑，為了確保制劑中原料藥充分溶解和溶出，以及控制食物的影響，采用了復(fù)雜的處方和/或生產(chǎn)工藝（如固體分散體、微乳、共加工原料、脂質(zhì)處方、納米技術(shù)或其他特殊技術(shù)）。

對于這些高風(fēng)險制劑，如果安全性允許，BE研究應(yīng)在空腹和餐后條件下進(jìn)行，無需考慮說明書中對飲食方面的要求。

1.3 PK與劑量比例特征M13A-在研究劑量和規(guī)格中提出了，確定PK與劑量成比例的具體要求。（見對比表-研究劑量與規(guī)格）

CDE-1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。

若同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免：1）試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。

1.4 pAUC（M13A中）早期起效有臨床意義時，此時可以采用額外的PK參數(shù)，例如兩個特定時間點之間的AUC（pAUC）或tmax。如果采用pAUC，通常從給藥時間至與藥效學(xué)相關(guān)的預(yù)定時間點對其進(jìn)行評估。采樣間隔應(yīng)保證能夠準(zhǔn)確估算pAUC。

1.5 kel：表觀末端消除速率常數(shù)（M13A中）Kel做為用于評估生物等效性研究可接受的其他參數(shù)需要采集。

1.6 pH依賴性-合用pH調(diào)節(jié)藥物的BE試驗如果滿足以下所有情況，通常需開展合用pH調(diào)節(jié)藥物的BE試驗：

a）受試制劑的活性物質(zhì)的溶解度在pH 1.2-6.8范圍內(nèi)，具有pH依賴特性。

b）該產(chǎn)品將與酸抑制劑合用，如質(zhì)子泵抑制劑，或?qū)⒂糜谔囟ㄈ巳海缥杆崛狈ΠY患者。

c）pH調(diào)節(jié)劑在種類和含量與參比制劑有顯著差異，制造工藝差異可能因胃pH值差異影響藥物吸收，或具有不同pH依賴性溶解度的鹽或多晶型物的差異與參比制劑有差異。（見對比表-pH依賴）

采樣間隔應(yīng)能夠準(zhǔn)確估計Cmax、AUC(0-t)和表觀終末消除速率常數(shù)（kel）。

如果根據(jù)少量數(shù)據(jù)點的線性回歸估計消除速率常數(shù)，那么對kel的估計可能會存在較大的誤差。為減少這些誤差，建議使用濃度-時間曲線末端對數(shù)線性階段的三個或更多數(shù)據(jù)點來估計kel。

2、  對比表