前言

隨著養(yǎng)寵家庭和養(yǎng)寵數(shù)量的不斷攀升，寵物藥品已成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點之一。作為日常生活中的常見伴侶，犬和貓的健康與福利越來越多地受到寵物主人的關(guān)注，如定期驅(qū)蟲、絕育后的疼痛管理、避免運輸應(yīng)激等。伴隨著寵物老齡化的趨勢，寵物的慢性病、老年病等治療需求呈爆發(fā)式增長趨勢。本文將圍繞寵物（犬和貓）藥品的研發(fā)現(xiàn)狀、寵物藥品研發(fā)的法律法規(guī)要求以及案例研究分享，對經(jīng)典寵物藥品的藥代動力學(xué)特征進行總結(jié)。

寵物藥品的研發(fā)現(xiàn)狀

據(jù)統(tǒng)計，寵物藥品與人用藥相比，其治療領(lǐng)域更加集中，表1總結(jié)了人用藥和寵物藥的2022年全球銷售額TOP30產(chǎn)品治療領(lǐng)域的分布。人用藥的重點產(chǎn)品分布在16個領(lǐng)域，其中，癌癥是最重要的領(lǐng)域；而寵物藥品TOP30的品種分布在9個領(lǐng)域，驅(qū)蟲是最重要的領(lǐng)域。目前，在寵物用暢銷藥中不存在人寵共用的成分，這也證明人寵藥物需求不同，在體內(nèi)的靶向性也有所差別[1]。

表1. 人用藥和寵物藥2022年全球銷售額TOP30藥品治療領(lǐng)域分布[1]

隨著中國寵物逐漸進入老齡化階段，寵物創(chuàng)新藥的研發(fā)可能會與人用藥有更多領(lǐng)域上的重疊。數(shù)據(jù)顯示，2023年中國有1309萬只寵物步入中老年階段（圖1）[2]。隨著寵物老年化的趨勢，勢必會帶來醫(yī)療需求的提升，并進一步推動寵物醫(yī)療市場的增長。

圖1. 2023年中國寵物犬和寵物貓各年齡段數(shù)量[2]

早期中國企業(yè)研發(fā)的仿制藥較多，隨著行業(yè)的發(fā)展，研發(fā)熱情高漲，自主研發(fā)創(chuàng)新勢在必行。然而藥物研發(fā)周期長，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)高，必然會給研發(fā)企業(yè)帶來生存壓力和發(fā)展挑戰(zhàn)。

相關(guān)法規(guī)對寵物藥品研發(fā)的支持與指導(dǎo)

寵物藥品屬于獸藥行業(yè)的一個分支，是用于預(yù)防、治療、診斷寵物疾病或有目的地調(diào)節(jié)寵物生理機能的物質(zhì)，其遵循獸藥研發(fā)的法律法規(guī)。按照中國農(nóng)業(yè)部第442號公告《獸藥注冊分類及注冊資料要求》，獸藥注冊分為獸用生物制品、化學(xué)藥品、中獸藥/天然藥物、獸醫(yī)診斷制品、獸用消毒劑、獸藥變更和進口獸藥[3]，其中屬于化學(xué)藥品的新獸藥可分為以下五類（表2）。

表2. 中國農(nóng)業(yè)部獸用化學(xué)藥品的分類[3]

與人用藥類似，獸藥研發(fā)同樣分為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究和臨床研究階段，研發(fā)過程中關(guān)注安全性和有效性（圖2）。臨床前藥代動力學(xué)研究是藥物藥性評價的重要內(nèi)容，在新藥研究開發(fā)中占有重要地位。藥物或其代謝物的體內(nèi)外濃度及藥代動力學(xué)參數(shù)可以幫助確定合適的給藥劑量、定量闡明藥物的藥效或毒性機理、認(rèn)識藥物相互作用的規(guī)律，是藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容之一，為劑型選擇和評價、臨床研究方案的設(shè)計與優(yōu)化提供必要信息，支持臨床有效性和安全性驗證研究。

圖2. 獸藥研發(fā)的一般流程[5]

為解決當(dāng)前獸醫(yī)臨床上寵物用藥的短缺問題，2020年9月中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布公告第330號《人用化學(xué)藥品轉(zhuǎn)寵物用化學(xué)藥品注冊資料要求》，公告中提到：除處于藥品監(jiān)測期、行政保護期內(nèi)的人用化學(xué)藥品，以及人用關(guān)鍵抗菌藥物不得轉(zhuǎn)為寵物用外，鼓勵利用現(xiàn)有藥物資源，更好地滿足預(yù)防、治療動物疾病需求[6]。該公告簡化了人用化學(xué)藥品轉(zhuǎn)寵物用藥的注冊資料要求，主要體現(xiàn)在急性、亞慢性、致突變、生殖毒性、慢性毒性等資料的免報[6]。

獸用藥品的產(chǎn)品開發(fā)所面臨的研究挑戰(zhàn)，與人用藥品相似。不同的是，靶動物的種屬差異、代謝情況、生物學(xué)差異等因素更為復(fù)雜，而藥代動力學(xué)以及藥效動力學(xué)的差異在此類研究活動中起著關(guān)鍵作用[7]。因此，藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)研究結(jié)果為獸藥研發(fā)奠定了關(guān)鍵的前期基礎(chǔ)。

寵物藥品的藥代動力學(xué)研究案例分享

1、馬來酸奧拉替尼

馬來酸奧拉替尼為全球首款犬用靶向止癢藥“愛波克”的主要成分，用于控制12月齡以上犬的過敏性皮炎引起的瘙癢癥和異位性皮炎。該藥于2013年在美國獲批，2019年在中國以進口獸藥形式獲批上市。犬皮膚瘙癢刺激和炎癥主要由細(xì)胞因子（如IL-31、IL-2和IL-６）引起。這些細(xì)胞因子與受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)JAK通路產(chǎn)生生物活性物質(zhì)，引發(fā)瘙癢和炎癥。奧拉替尼能夠抑制依賴于JAK1、JAK3酶活性的細(xì)胞因子，靶向阻斷瘙癢信號向中樞傳導(dǎo)，對與造血有關(guān)的細(xì)胞因子（依賴于JAK2）沒有影響，優(yōu)于傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素療法[8,9]。

奧拉替尼口服吸收迅速，且不受犬進食狀態(tài)或品種的影響。犬在口服0.4~0.6mg/kg的奧拉替尼后，1h內(nèi)血漿濃度達到峰值，為324ng/mL；絕對生物利用度為89%，血漿清除半衰期約為3.5小時；血漿蛋白結(jié)合率較低，為66.3%～69.7%。奧拉替尼在犬體內(nèi)主要通過代謝的方式清除，少量經(jīng)腎臟排泄。奧拉替尼對犬細(xì)胞色素P450酶的抑制作用小，其抑制劑濃度超過治療峰濃度的50倍[9]。因為奧拉替尼在犬給藥后能快速起效，清除半衰期也較快，因此臨床獲批可連續(xù)14天給藥，每天給藥兩次。

2、普瑞巴林

普瑞巴林為首款美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的貓用抗應(yīng)激藥“Bonqat”的主要成分，用于緩解貓在運輸和獸醫(yī)就診時出現(xiàn)的急性焦慮和恐懼，于2023年11月在美國獲批。普瑞巴林是電壓門控鈣通道α2δ亞單位的配體，通過減少神經(jīng)元的突觸前鈣離子內(nèi)流，降低各種神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的釋放，從而起到抗焦慮的作用[10]。

在Terttu Lamminen等人的藥代動力學(xué)研究中，使用健康短毛貓（絕育雄性和雌性各3只；年齡為1-4.5歲；體重4.4kg-5.4kg），在禁食后單次口服2.5、5和7.5mg/kg的普瑞巴林，或連續(xù)兩天口服5mg/kg的普瑞巴林，并通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血漿樣品中普瑞巴林的濃度。結(jié)果表明，在口服5mg/kg普瑞巴林的0.5~1h后，達到最大血漿濃度10.1μg/mL，平均半衰期為14.7h，平均全身生物利用度為94%。普瑞巴林的藥代動力學(xué)參數(shù)在2.5~7.5mg/kg范圍內(nèi)呈現(xiàn)線性變化，并且連續(xù)兩天口服5mg/kg普瑞巴林與單次口服的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)間具有較好的重現(xiàn)性，表明其在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，適合短暫性用藥。具體藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)如表3和圖3。在受試過程中，普瑞巴林表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)靜作用，在7.5mg/kg劑量下，觀察到少數(shù)貓出現(xiàn)輕度共濟失調(diào)。以上結(jié)果說明，普瑞巴林口服吸收快、生物利用度高且代謝穩(wěn)定，發(fā)揮中度鎮(zhèn)靜效果且無安全性問題，可被用于臨床寵物及實驗動物的鎮(zhèn)靜和抗焦慮[11]。

表3. 禁食貓單次口服2.5、5、7.5mg/kg的普瑞巴林和連續(xù)兩天口服5mg/kg的普瑞巴林后的藥代動力學(xué)參數(shù)[11]

縮寫：①AUC0-24h，給藥后24h內(nèi)血藥濃度時間曲線下面積；

②Cmax，峰值血藥濃度；③F，口服生物利用度；④NA，不適用；

⑤SD，標(biāo)準(zhǔn)差；⑥T1/2，藥物半衰期；⑦Tmax，給藥后藥物達峰時間。

a. 參數(shù)表述為平均值±SD值， 其中，Tmax表述為范圍，F(xiàn)表述為平均值（范圍）。

b. 不包括給藥不完全的動物，由于給藥后溢出或流涎。

圖3. 禁食貓單次口服2.5、5和7.5mg/kg普瑞巴林的平均血藥濃度（Mean ± SD）(N = 4~6)[11]

從上述兩個臨床研究案例可以了解到，獸用藥的藥代動力學(xué)研究關(guān)注點和人用藥非常相似。藥代動力學(xué)特性可以幫助臨床醫(yī)生和研究人員更好地理解該藥的效應(yīng)和可能存在的毒副作用，從而幫助確定合適的給藥劑量和給藥周期。

參考文獻：

[1] 李靖. 寵物醫(yī)藥的天空[R].歐博方&藥渡, 2024年.

[2] 艾媒咨詢. (2023-11-14). 2023-2024年中國寵物行業(yè)運行狀況及消費市場監(jiān)測報告，https://www.iimedia.cn/c400/96795.html

[3] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部. 獸藥注冊分類及注冊資料要求: 農(nóng)業(yè)部第442號公告[S]. 農(nóng)業(yè)部:, 2005

[4] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部. 寵物用化學(xué)藥品注冊臨床資料要求：農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第261號公告[S]. 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部:, 2020

[5] 戴鴻駿. 2022年中國寵物藥品行業(yè)競爭格局及發(fā)展趨勢分析，國產(chǎn)替代進程加快[EB/OL]. [2024-06-21]. https://www.huaon.com/channel/trend/848430.html.

[6] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部. 人用化學(xué)藥品轉(zhuǎn)寵物用化學(xué)藥品注冊資料要求: 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第330號[S]. 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部:, 2020

[7] Thakkar A. PHARMACEUTICAL DRUG PRODUCT DEVELOPMENT AND ITS ASSOCIATED CHALLENGES IN VETERINARY SCIENCE AND PRECLINICAL RESEARCH – A CRITICAL REVIEW[J]. EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND MEDICAL RESEARCH, 2021, 7(8):118-128.

[8] Marsella R, Doerr K, Gonzales A, Rosenkrantz W, Schissler J, White A. Oclacitinib 10 years later: lessons learned and directions for the future. J Am Vet Med Assoc. 2023 Mar 25;261(S1):S36-S47. doi: 10.2460/javma.22.12.0570. PMID: 36944222.

[9] Apoque®, Zoetis

[10] Zoetis Inc. BONQAT: Product Information [EB/OL]. [2024-06-21]. https://vetlabel.com/lib/vet/meds/bonqat/page/2/.

[11] Lamminen T, Doedée A, Hyttilä-Hopponen M, Kaskinoro J. Pharmacokinetics of single and repeated oral doses of pregabalin oral solution formulation in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2022 Jul;45(4):385-391. doi: 10.1111/jvp.13061. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35466408; PMCID: PMC9545034.