藥物中的殘留溶劑指原輔料生產(chǎn)中或制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化合物。因殘留溶劑對(duì)治療無(wú)益，應(yīng)盡可能除去，除ICH Q3C指導(dǎo)原則外，中美歐日四國(guó)藥典分別有殘留溶劑章節(jié)。現(xiàn)從限度制定、控制方法、報(bào)告水平、未知溶劑定性及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等方面進(jìn)行比較。

 

1、各國(guó)殘留溶劑對(duì)應(yīng)通則

 

ChP	USP	Ph.Eur.	JP
0861 殘留溶劑測(cè)定法	<467> Residual Solvents	5.4.Residual Solvents 2.4.24. Identification and control of residual solvents	2.46 Residual Solvents

 

2、限度制定

 

根據(jù)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的殘留溶劑分類，殘留溶劑分為以下四類：

 

1類溶劑：應(yīng)避免使用的溶劑。

 

2類溶劑：應(yīng)限制使用的溶劑。

 

3類溶劑：低潛在毒性的溶劑。

 

其他溶劑：無(wú)足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑（本文不過(guò)多討論）。

 

1類溶劑的限度根據(jù)Gaylor-Kodell風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，可靠的致癌數(shù)據(jù)，用數(shù)學(xué)模型外推建立了暴露限度。

 

3類溶劑因低毒、對(duì)人類健康危害風(fēng)險(xiǎn)較低，PDE按50mg/天，日給藥量按10g計(jì)算，限度為0.5%。

 

對(duì)于1類，3類溶劑的限度四國(guó)藥典同ICH Q3C。

 

對(duì)于2類溶劑的限度的制定，美歐日藥典同ICH Q3C。

 

即方法1：假定制劑的日給藥量為10g，溶劑限度（ppm）=100×PDE，PDE單位為mg/天。此時(shí)制劑中的原輔料可按任意比例使用。

 

方法2：若制劑的日給藥量超過(guò)10g，或原輔料中有不滿足方法1中的限度時(shí)可采用方法2。

 

a.按制劑的實(shí)際日給藥量計(jì)算，溶劑限度（ppm）=1000×PDE/劑量，其中PDE單位為mg/天，劑量單位為g。若原輔料均滿足該限度，則原輔料可按任意比例使用。

 

b.原輔料中有不滿足方法1中的限度，但按處方計(jì)算，制劑中各組分殘留溶劑的和低于PDE即可。

 

而中國(guó)藥典規(guī)定，除另有規(guī)定外，2類溶劑應(yīng)滿足藥典附錄中的限度（同ICH Q3C 方法1）。

 

3、控制方法

 

美歐日藥典均按溶劑類別進(jìn)行控制，提供了2套色譜條件（含3種頂空條件），條件1采用中等極性氣相色譜柱，條件2采用極性氣相色譜柱，兩個(gè)條件互為補(bǔ)充。供試品按水溶性及非水溶性進(jìn)行分類。

 

以日本藥典為例，程序A、程序B用于1類、2類溶劑的鑒別，程序C用于溶劑的定量（標(biāo)準(zhǔn)加入法）。應(yīng)當(dāng)注意的是，采用程序C進(jìn)行定量時(shí)，對(duì)照品貯備液的濃度為限度的1/20。藥典提供1類溶劑混合對(duì)照品溶液、2類溶劑混合對(duì)照品溶液A和B以及系統(tǒng)適用性對(duì)照品。3類溶劑需自行配制合適的對(duì)照品溶液用于溶劑鑒別或定量。

 

而中國(guó)藥典不按溶劑類別進(jìn)行控制，測(cè)定方法分為頂空等溫法、頂空程序升溫法及直接進(jìn)樣法，并給出了推薦的色譜條件。利用非極性色譜柱（SPB-1）、極性色譜柱（HP-INNOWAX）及中等極性色譜柱（DB-624）對(duì)殘留溶劑分離的互補(bǔ)性，采用校正相對(duì)保留時(shí)間（RART）對(duì)溶劑進(jìn)行鑒別及分離。定量方法可采用內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法。

 

4、報(bào)告水平

 

美歐日藥典殘留溶劑報(bào)告水平基本與ICH Q3C保持一致：

 

● 僅可能存在3類溶劑→干燥失重小于0.5%。

 

● 僅可能存在2類溶劑→全部低于方法1的限度。

 

● 僅可能存在2類溶劑和3類溶劑→2類溶劑低于方法1的限度，3類溶劑低于0.5%。

 

● 如果可能存在1類溶劑→應(yīng)鑒定并定量。

 

● 如果2類溶劑高于方法1的限度或3類溶劑高于0.5%，應(yīng)鑒定并定量。

 

“可能存在”系指用于工藝最后一步，以及用于較前幾步生產(chǎn)工藝、用經(jīng)驗(yàn)證的工藝不能穩(wěn)健地除盡的溶劑。

 

中國(guó)藥典未規(guī)定殘留溶劑的報(bào)告水平。

 

5、未知溶劑的定性

 

歐美日藥典均采用藥典規(guī)定的方法用對(duì)照品對(duì)1類，2類溶劑進(jìn)行定性，3類溶劑用藥典方法進(jìn)行定性時(shí)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。

 

中國(guó)藥典用校正相對(duì)保留時(shí)間（RART）對(duì)溶劑進(jìn)行定性（見(jiàn)0861附錄2，附錄3）。

 

上述方法僅能對(duì)藥典中收錄的溶劑進(jìn)行定性，如果樣品中出現(xiàn)了其他未知峰，應(yīng)采用科學(xué)的手段進(jìn)行定性研究，并根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)制定限度。

 

6、限度試驗(yàn)還是定量試驗(yàn)

 

Ph.Eur.<2.4.24>提到，當(dāng)2類或3類溶劑檢出量≥0.1%時(shí)，應(yīng)該用標(biāo)準(zhǔn)加入法進(jìn)行定量。

 

USP<467>提到，當(dāng)可能存在的1類和2類溶劑已知時(shí)，可以采用限度試驗(yàn)或定量試驗(yàn)；當(dāng)使用方法2的限度時(shí)，均應(yīng)定量。當(dāng)品種無(wú)干燥失重檢測(cè)項(xiàng)或干燥失重限度超過(guò)0.5%時(shí)，應(yīng)對(duì)3類溶劑進(jìn)行定性和定量。

 

中國(guó)藥典及日本藥典未提及何時(shí)應(yīng)進(jìn)行限度試驗(yàn)或定量試驗(yàn)。

 

7、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

 

根據(jù)殘留溶劑報(bào)告水平有助于研發(fā)人員制定殘留溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即，將“可能存在”的溶劑定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠“穩(wěn)健地除盡的溶劑”可研究不定入。同時(shí)，根據(jù)EMA發(fā)布的Annexes to:CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for residual solvents & CVMP/VICH/502/99 Guideline on impurities: residual solvents，研發(fā)人員可更好的進(jìn)行殘留溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。

 

文件對(duì)1類和2類溶劑分別進(jìn)行了闡述：

 

在原料藥中：

 

1類溶劑：

 

1）作為起始物料時(shí)，應(yīng)在中間體或成品中作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)；

 

2）作為雜質(zhì)時(shí)（比如甲苯、丙酮中引入的苯，二氯甲烷中引入的四氯化碳等），

 

a.在中間體或成品中作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)；

 

b.下列3種情形在中間體或成品中可不進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)；

 

①在考慮最大可能的1類溶劑污染情況下，設(shè)定源溶劑的限度，該限度可以使原料藥中1類溶劑的殘留水平低于指南要求，采用該策略時(shí)，應(yīng)考慮兩種溶劑在干燥過(guò)程中的揮發(fā)性。

 

②連續(xù)6批中試批次或連續(xù)3批商業(yè)放大批次的中間體或原料藥中，檢出量不超過(guò)限度的30%，檢測(cè)應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法。

 

③在源溶劑標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)1類溶劑按限度控制并進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。

 

應(yīng)當(dāng)注意的是①②情況可不在中間體或原料藥進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，不意味著可以不定入標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行周期檢測(cè)。

 

2類溶劑：

 

1）最后合成步驟使用的2類溶劑，應(yīng)在原料藥中進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。

 

2）在最后合成步驟前使用的2類溶劑，如果定入標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)符合指南規(guī)定限度；如果連續(xù)6批中試批次或連續(xù)3批商業(yè)放大批次的中間體或成品中證明檢出量不超過(guò)限度的10%，則無(wú)需進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。

 

制劑：

 

1類溶劑：不允許使用。

 

2類和3類溶劑：若僅使用了3類溶劑，干燥失重＜0.5%常規(guī)檢測(cè)可接受，若不符合上述要求和/或使用了2類溶劑，應(yīng)采用色譜技術(shù)定量并符合指南限度。

 

注：工藝驗(yàn)證結(jié)果（即使未檢出）不能作為不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，但可進(jìn)行跳檢。

 

各國(guó)藥典均允許申報(bào)單位采用經(jīng)驗(yàn)證的自擬方法代替藥典方法，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)一般均采用自擬方法并驗(yàn)證，原則上也沒(méi)有問(wèn)題，但如果是國(guó)內(nèi)的原料出口國(guó)外，國(guó)外制劑廠家很可能采用本國(guó)藥典的殘溶方法進(jìn)行檢測(cè)，如果采用藥典的方法檢出了未知溶劑，可能會(huì)面臨一系列的調(diào)查研究。而國(guó)內(nèi)審評(píng)老師近來(lái)也格外關(guān)注供試品中的未知溶劑峰，要求溯源、定性。因此研發(fā)人員應(yīng)秉持嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的態(tài)度進(jìn)行殘留溶劑的研究。上述均為本人對(duì)于各國(guó)藥典及指導(dǎo)原則的理解，如有錯(cuò)誤，歡迎指正。

 

參考資料：

 

ChP 0861殘留溶劑指導(dǎo)原則

 

USP<467> Residual Solvents

 

Ph.Eur. 5.4.Residual Solvents

 

Ph.Eur. 2.4.24. Identification and control of residual solvents

 

JP 2.46 Residual Solvents

 

ICH Q3C（R9） impurities:guideline for residual solvents

 

EMA Annexes to:CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for residual solvents & CVMP/VICH/502/99 Guideline on impurities: residual solvents