今日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布其與阿斯利康（AstraZeneca）聯合開發的重磅抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）獲得美國FDA授予突破性療法認定（BTD），用于治療激素受體（HR）陽性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表達（定義為帶有膜染色的IHC 0）不可切除或轉移性乳腺癌患者，這些患者接受過兩線內分泌療法治療其轉移性疾病，或在接受一線內分泌療法聯合CDK4/6抑制劑后6個月內或在接受內分泌輔助療法后24個月內發生疾病進展。此外，第一三共也同時宣布歐洲藥品管理局（EMA）已接受Enhertu新適應癥的監管申請，將針對Enhertu作為單藥治療不可切除或轉移性HER2低或超低表達成年乳腺癌患者進行評估，這些患者至少接受過一次內分泌療法治療轉移性疾病。

乳腺癌是最常見的癌癥之一，也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。據統計，2022年全球確診乳腺癌病例超過200萬，死亡人數超過66.5萬。HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，在包含乳腺癌等多種類型的腫瘤細胞表面表達。HER2表達水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被歸類為HER2陽性，并接受HER2靶向療法治療，約占所有乳腺癌的15%至20%。在過去，未被歸類為HER2陽性的腫瘤被歸類為HER2陰性，盡管這些腫瘤中許多仍然帶有一定程度的HER2表達。據估計，大約60%至65%的HR陽性、HER2陰性乳腺癌為HER2低表達，另外25%可能為HER2超低表達腫瘤。目前沒有專門針對HER2超低表達患者的靶向療法獲得批準。

這次美國FDA授予BTD以及EMA接受監管申請，主要是基于DESTINY-Breast06試驗的積極數據。這是一項全球性、隨機、開放標簽的3期試驗，旨在評估Enhertu（5.4 mg/kg）與研究者選擇的化療對HR陽性、HER2低或超低表達的晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。受試者均未接受過針對晚期或轉移性疾病的化療，并且接受過至少兩線內分泌療法治療轉移性疾病。如果患者在轉移性環境中接受過一線內分泌療法聯合CDK4/6抑制劑，并且在一線治療后6個月內，或在接受過內分泌輔助療法后24個月內出現疾病進展，他們也符合入組條件。該試驗共招募了866例患者，包含713名HER2低表達，以及153名HER2超低表達患者。

DESTINY-Breast06試驗的主要分析顯示：

在HER2低表達患者中，與化療相比，Enhertu通過盲法獨立中心審查（BICR）將疾病進展或死亡風險降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu組的中位無進展生存期（PFS）為13.2個月，而化療組為8.1個月。

在整體試驗人群中，Enhertu與化療相比，疾病進展或死亡風險降低了37%，中位PFS為13.2個月，而化療組為8.1個月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。

此外，預定的探索性分析顯示，在HER2低表達和HER2超低表達患者中，患者PFS的臨床顯著改善表現一致。在HER2超低表達患者中，Enhertu將疾病進展或死亡風險降低了22%，中位PFS為13.2個月，而化療組為8.3個月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu組中觀察到13例完全緩解，包括9例HER2低表達患者。在HER2超低表達亞組中，Enhertu組有4例完全緩解，而在化療組中沒有觀察到完全緩解。詳細數據請見下表：

▲DESTINY-Breast06試驗的數據總結（圖片來源：參考資料[3]）

Enhertu是阿斯利康和第一三共聯合開發的ADC療法。它采用第一三共專有的DXd ADC技術平臺設計，由靶向HER2的人源化單克隆抗體通過四肽可裂解連接子，與拓撲異構酶1抑制劑有效載荷連接組成。Enhertu在2019年首次獲美國FDA批準，用以治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。今年4月，FDA批準該療法用于治療不可切除或轉移性HER2陽性實體瘤成年患者，這些患者已接受過先前治療且缺乏滿意的替代治療選項。之前新聞稿指出，Enhertu是首款具有不限癌種適應癥的HER2靶向ADC療法。

直至目前為止，Enhertu已獲得8項BTD，其中4項是針對轉移性乳腺癌。除了這次新授予的BTD之外，之前乳腺癌相關的3項BTD分別是針對后線HER2低表達轉移性乳腺癌、二線HER2陽性轉移性乳腺癌和后線HER2陽性轉移性乳腺癌。Enhertu還獲得了另外4項BTD，包括針對HER2陽性轉移性實體瘤、HER2陽性轉移性結直腸癌、HER2突變轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）和HER2陽性轉移性胃癌。

除了共同開發Enhertu，阿斯利康和第一三共也共同開發Trop2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。美國FDA在這個月接受兩家公司所遞交該療法的生物制品許可申請，用于治療無法切除或轉移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌成人患者，這些患者已接受過前期全身治療。

除了與阿斯利康進行合作以外，第一三共也在去年10月與默沙東（MSD）就該公司的三個ADC候選藥物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）達成了全球開發和商業化協議，將在全球范圍內共同開發和潛在商業化這些候選ADC療法。

▲Enhertu（DS-8201）結構示意圖（圖片來源：參考資料[4]）

ADC是新藥開發的熱點領域之一，近年多家大藥企通過并購或授權協議在這一領域加碼布局。去年3月，輝瑞（Pfizer）以430億美元收購了ADC先驅公司Seagen以擴展其腫瘤學管線。去年12月，艾伯維（AbbVie）以總額達約101億美元收購ImmunoGen，獲得其“first-in-class”抗體偶聯藥物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。今年1月，強生（Johnson & Johnson）斥資高達約20億美元收購Ambrx Biopharma，囊獲其分別靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）與HER2的抗體偶聯藥物ARX517與ARX788。宜聯生物（MediLink Therapeutics）也在同月宣布與羅氏（Roche）達成全球合作和許可協議，將合作開發靶向間質表皮轉化因子（c-MET）的下一代ADC候選產品YL211（c-MET ADC），用于治療實體瘤。

此外，在研ADC的開發也呈爆發式增長趨勢。根據摩根士丹利（Morgan Stanley）公司去年發布的一項報告，目前至少有1400項ADC的臨床試驗正在進行中。

參考資料：

[1] ENHERTU® Granted Breakthrough Therapy Designation in U.S. for Certain Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818195338/en

[2] ENHERTU® Type II Variation Application Validated by EMA for Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer Following At Least One Endocrine Therapy. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818615324/en

[3] Enhertu demonstrated a median progression-free survival of 13.2 months in HR-positive, HER2-low and HER2-ultralow metastatic breast cancer following one or more lines of endocrine therapy. Retrieved June 2, 2024, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/Enhertu-demonstrated-median-progression-free-survival-thirteen-months.html

[4] Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology. Retrieved April 5, 2024, from https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/materials/2020/pdf/20210113%E2%80%97JPM%20Conference.pdf