摘要

 

目的 分析中國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）后，國內企業仿制藥中美雙報注冊的現狀及其注冊要求，以期為國內企業提供參考。方法 比較分析中國和美國化學仿制藥注冊申報路徑、通用技術文檔（commontechnical document， CTD）、藥學研究和生物等效性研究等方面的具體要求，總結我國企業中美雙報的優勢和劣勢，強調中美雙報過程中需要關注的重點。結果 2017 年以來，國內企業在美國的仿制藥申請（abbreviated new drugapplication， ANDA）獲批數量顯著增加；中美仿制藥注冊在CTD申報的要求、藥學研究資料、生物等效性試驗的設計等方面有差異也有共性，國內企業在注冊申報時需對這些差異予以重視，深入理解兩國的技術要求。結論 從研發立項、質量標準、參比制劑選擇、生物等效性試驗設計等方面分別提出了建議，以期為我國企業中美雙報提供參考，加快藥品在兩國上市速度，提升國內企業的國際競爭力。

 

關鍵詞：中美雙報；化學仿制藥；比較分析

 

我國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）為實現藥品注冊技術要求與國際規則協調統一創造了良好的政策環境。在進行藥物研發及目標上市市場確定時，國內企業申報策略越來越傾向于中美雙報。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品[1]。仿制藥中美雙報是指用同一套項目研究資料，同時或分階段在中國與美國進行仿制藥注冊申報[2]。我國的參比制劑包括原研藥品以及國際公認具有參比制劑地位的制劑，當中含有美國橙皮書所列清單藥品，這為仿制藥中美雙報提供了可能。加快以中美雙報為代表的制藥國際化，把握中美雙報注冊關鍵點，對于節約企業成本和時間、加快藥品在兩國上市速度、提高企業國際競爭力和推動醫藥產業高質量發展具有重要意義。

 

一、我國企業在美國申報仿制藥現狀

 

根據藥智網數據顯示，2014—2022年國內企業獲 FDA 批 準 的 仿 制 藥 申 請（abbreviated new drugapplication， ANDA）數量大幅增加，自 2018 年起維持在 100個以上，2022年獲批數量為 2014年的 5.41倍，這表明國內企業國際藥品注冊申報技術能力不斷提升，見圖1。從各企業獲批數量來看，中美雙報已經培育出 一批具有全球競爭力的企業，2014-2022 年ANDA 獲批數量排名靠前的企業有浙江華海藥業、復星醫藥、南通聯亞、南京健友、人福美國、宜昌人福、以嶺藥業、齊魯制藥、石藥歐意和杭州海正，這些企業ANDA獲批數量總計為618個，占總獲批數量的76.3%。

▲圖1-中國企業在美國獲批的ANDA數量

 

二、化學仿制藥中美注冊對比分析

 

中美兩國仿制藥研發都以質量源于設計（quality by design， QbD）理念為有效研發工具，仿制藥的藥學研究目的都是確保產品與參比制劑質量與療效一致，但因兩國特定監管體系和政策方向的影響，在注冊申報和技術要求方面也存在一些不同[3]。本 文從注冊申報途徑 、通用技術文檔（common technical document， CTD）、藥學研究和生物等效性研究等方面，對化學仿制藥在中國與美國注冊申報進行對比分 析，以尋求中美雙報的可行性。

 

 2.1 仿制藥申報的途徑和方法

 

我國《化學藥品注冊分類及申報資料要求》明確了仿制藥包括化藥3類、化藥4類和化藥5.2類[4]；申請人應當參照相關技術指導原則選擇合適的參比制劑，進行生物等效性（bioequivalence， BE）備案并開展相關試驗[1]。申請人遞交仿制藥上市申請至國家藥品審評中心，該中心首先進行形式審查，形式審查通過后發放受理通知書、注冊檢驗通知書及繳費通知書等，之后進入技術審評階段，待通過技術審評及國家藥品監督管理局要求進行的注冊檢驗核查等其他相關程序后，企業將獲得該藥品的批準文號，成為藥品上市許可持有人。

 

根據美國《聯邦食品、藥品和化妝品法案》505部分，適用于仿制藥上市許可的申請為 505（j）即ANDA，包含能證明仿制藥與參比制劑具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用等相關的資料[5]。ANDA 申請人需根據《聯邦法規》第21章節的具體要求準備 ANDA申報資料，該章節下的320部分內容為生物利用度（bioavailability， BA）和生物等效性要求。具體來看，320 部分的 320.21BE 遞交要求、320.22 體內 BE 豁免要求、314.94ANDA 遞交內容及格式和 314.70 批準后藥品變更內容規定均直接適用于 ANDA 申報[6]。FDA 下屬仿制藥辦公室（office of generic drugs， OGD）負責對申請人遞交的ANDA申報資料進行審評，ANDA審評周期一般為10個月，美國ANDA審評流程見表1。

 

▲表1-ANDA審評流程

 

 2.2 注冊代理機構

 

我國仿制藥的申請人應當為能夠承擔相應法律責任的企業或者藥品研制機構等，這表明注冊代理機構可由直接參與藥品研發的機構或者企業承擔。美國仿制藥申請要求境外申請人指定在美國境內居住或者有商業辦公地址的公司或者個人作為美國代理，美國代理負責與FDA進行溝通。對于進行仿制藥中美雙報的企業而言，選擇合適的美國代理并建立有效的溝通機制是實現快速且成功上市的關鍵因素。

 

 2.3 直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）

 

中美兩國都通過法律法規、規范性文件構建了原輔包注冊管理制度框架，原輔包的注冊申報資料均需要按照CTD格式整理并提交申報資料[7]。

 

我國除了仿制境內已上市藥品所用化學原料藥可單獨審評，其余情況都需要與制劑關聯審評。原料藥生產商在原輔包平臺進行登記，制劑注冊申請時與已登記原輔包進行關聯。美國進行仿制藥申請之前，需要完成藥品主文件（drug master file，DMF）備案，DMF通過FDA完整性評估后才可以被仿制藥申請引用與制劑進行關聯審評，DMF未通過完整性評估，ANDA存在被拒收風險。中美雙報自制原料藥的質量需分別符合《中國藥典》和《美國藥典》標準，并在中國與美國進行注冊登記。

 

 2.4 CTD文檔

 

ICH M4 為人用藥品注冊 CTD 文檔，注冊申報資料分為 5 個模塊[8]，主要內容見表 2。eCTD 是將符合CTD規范的藥品申報資料電子化，能夠實現電子申報資料提交、接收、驗證、受理、審評和電子存檔全過程操作，使藥品全生命周期管理和文檔儲存更加簡潔明了，提高了審評機構審評效率，促進藥品全球同步研發[9]。國家藥品監督管理局于2020年發布《化學藥品注冊分類及申報資料要求》，明確了所有藥物的臨床試驗、藥品上市注冊及化學原料藥申請均需按照 ICH M4 的 CTD 格式進行申報[4]：模塊一為區域性文件，因不同國家地區而異；ANDA不要求非臨床研究，所以一般不包含模塊四[10-11]；中國、美國仿制藥申報模塊二與模塊五區別在于我國目前實行電子資料申報，而美國實行eCTD申報，兩國CTD模塊二與模塊五資料要求見表3。

 

▲表2-仿制藥申請CTD主要內容

 

▲表3-中美兩國注冊申報資料模塊二與模塊五對比

 

 2.5 藥學資料（CMC）

 

CMC主要包括產品以及參比制劑前期研發、處方工藝研究、質量研究、穩定性研究等，是藥品申報資料非常重要的組成部分。關于 CMC中美兩國都強調仿制藥的質量必須符合國家藥典和相關法規的要求，在一些細則上仍存在差異，CMC 典型差異見表4。

 

▲表4-中美兩國注冊申報資料CMC對比

 

 2.6 生物等效性試驗（BE）方案設計

 

《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》指出生物等效性研究方法優先考慮程度最高的是藥動學研究方法[12]。按照藥動學為評價方法的中美 BE 研究設計的差異見表5。《藥品注冊管理辦法》中規定，藥品注冊申請人應當在藥品審評中心網站完成備案后方可開展 BE 研究；FDA則對BE無備案要求。關于BE給藥狀態，FDA針對緩釋膠囊類藥品需進行空腹撒布性藥物生物等效性研究，空腹試驗時，將藥物灑在蘋果醬上給吞咽膠囊有困難的患者吞服，例如卡馬西平緩釋膠囊、鹽酸維拉帕米緩釋膠囊[13]。關于清洗期，FDA規定給藥間隔不短于 5 個消除半衰期，我國規定不短于7個消除半衰期。中美 BE 試驗結果評價標準一致，為仿制藥中美雙報提供了較大可行性。

 

▲表5-中美兩國注冊申報資料BE試驗方案對比

 

三、國內企業仿制藥中美雙報的優勢和劣勢

 

 3.1 優勢

 

第一，節約成本和時間，基于同一套研究資料，在中國和美國同時或分階段進行注冊申報，可以節省重復研發和申報的資源。

 

第二，加快藥品在兩國市場的上市速度。

 

第三，提升國際的藥品注冊申報能力。

 

第四，增強企業的品牌影響力以及國際市場競爭力。

 

 3.2 劣勢

 

第一，中美兩國在藥品注冊的法規、申報資料內容、注冊代理機構、生物等效性試驗方案設計等方面存在差異，藥品注冊申報資料需要滿足兩國的不同要求，增加注冊過程復雜性。

 

第二，資源分散，在中美兩國市場同時進行注冊申報會影響研發和市場策略的聚焦。

 

第三，仿制藥在中國、美國注冊的申報途徑、審評周期存在差異，企業需要根據兩國設定具體的注冊申報時間規劃，以免影響產品整體上市速度。

 

四、中美雙報策略建議

 

 4.1 選題立項

 

以滿足臨床需求為宗旨進行流行病學調查，確保產品在中美兩國的目標市場上有一定的臨床需求；了解各目標市場上已有類似適應證品種的近年銷售數據、不同產品處方以及規格的調查分析；對產品專利情況進行全面文獻檢索，有助于企業前瞻研判。

 

 4.2 質量標準

 

企業在制定質量標準時，應綜合考慮國家藥品監督管理局和 FDA 發布的指導原則、《中國藥典》、《美國藥典》以及參比制劑的質量要求，從而確保所擬定的質量標準既符合中方的要求，也能滿足國際化的發展趨勢。在藥品研發過程中，企業應持續關注藥典標準和其他參考資料的最新動態，確保研發活動的調整和優化。隨著生產工藝的進步和完善，企業還應不斷提升質量標準，以保證藥品的質量和療效，滿足患者的需求和期望。

 

 4.3 參比制劑

 

化學仿制藥研發，參比制劑的選擇至關重要。2022年度藥品審評報告指出，仿制藥注冊申請研發立項方面存在的主要問題為化學仿制藥開發時參比制劑選擇不當[14]。中美化學仿制藥申報必須選擇在國家藥品監督管理局發布的化學仿制藥參比制劑目錄內且在美國橙皮書列出名單的藥品作為參比制劑。仿制藥中美雙報選擇參比制劑時，還應關注藥品規格、藥品處方信息，了解藥品安全性、有效性和藥品適應證能否滿足兩國的臨床需求等。若原研藥品在美國撤市或者未獲得參比制劑地位則不能作為參比制劑；對于未在國家藥品監督管理局發布的參比制劑目錄內的藥品，需要在國家藥品監督管理局藥品審評中心進行參比制劑遴選申報，建議企業等待所選產品列入國家藥品監督管理局發布的參比制劑目錄之后再進行下一步研究，避免參比制劑經審評后未被納入參比制劑目錄而造成經濟損失。

 

 4.4 原輔包登記

 

當企業進行仿制藥中美雙報時，應密切關注原輔包材料在兩國市場上的登記情況、DMF申報狀態和藥典的更新情況，確保分別符合《中國藥典》和《美國藥典》要求。我國屬于原料藥生產和出口大國[15]，大部分原料藥獲得了美國 DMF 備案[16]，因此中美兩國在原料藥方面的差異比較小。在藥用輔料與藥包材方面，我國關聯審評制度的核心要素內涵，如登記主體完整性審查、技術審評等與美國DMF登記制度基本一致，且在輔料與藥包材變更管理申報上，中美都以藥品上市許可人為責任主體評估輔料變更的影響程度并決定是否申報管理[17]。但是兩國在輔料登記范圍與登記狀態內涵上也存在差異，企業在仿制藥中美雙報時應予以重視[18]。

 

 4.5 生物等效性試驗（BE）

 

2022年度藥品審評報告還指出，仿制藥注冊申請有效性方面存在的主要問題為 BE方案無法證明其和參比制劑的療效一致性。企業要以臨床需求為導向，對化學仿制藥中美雙報 BE 設計異同加以關注。例如，2021 年藥品審評中心發布《醋酸阿比特龍片生物等效性研究技術指導原則》指出本品與食物同時服用時，阿比特龍全身暴露量升高，需進行空腹人體生物等效性研究[19]；FDA 仿制藥生物等效性的具體指南數據庫關于醋酸阿比特龍片生物等效性草案建議申請人開展空腹以及餐后2個狀態下的生物等效性研究[20]。因此，仿制藥BE設計要同時滿足兩國試驗設計要求，建議申請人根據 BE 方案單獨保存數據庫，如空腹和餐后 2 個不同試驗設計成為單獨的試驗方案，構建單獨的英文數據庫。

 

 4.6 eCTD軟件和人員

 

仿制藥申請過程中，美國及其他40多個國家均采用eCTD申報，凸顯了eCTD在全球統一標準方面具有先進優勢，未來各類藥品注冊申請、醫療器械等 eCTD 申報也是大勢所趨。2021 年，國家藥品監督管理局正式發布《國家藥監局關于實施藥品電子通用技術文檔申報的公告》，規定化藥藥品注冊分類 1類、5.1類以及治療用生物制品 1類和預防用生物制品1類可以按照eCTD進行申報[21]，暫未要求仿制藥上市申請實行eCTD申報。2023年1月1日起，我國已全面實行電子申報；2023年12月11日，藥品審評中心發布關于更新《申報資料電子光盤技術要求》等文件的通知，對電子申報的要求進一步細化；目前，我國處于電子申報資料遞交和 eCTD 遞交并存的階段。仿制藥中美雙報需要相關專業人員熟練操作 eCTD 信息化系統。當前，我國制藥行業相關人員以及藥品監管機構審評人員熟悉eCTD資料編制和出版的專業人才較少。一方面，藥品審評中心要加大對 eCTD 相關培訓與宣講力度、優化注冊申報系統、發布常見問答，幫助企業更好地理解我國以及國外 eCTD 的技術要求和申報流程[22]；另一方面，企業需要提早布局，組建專業eCTD注冊申報團隊，增強國際注冊申報競爭力，提升藥品的注冊申報成功率。

 

 4.7 加強溝通交流

 

我國現行的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》已適用于創新藥、改良型新藥、生物類似藥、復雜仿制藥以及一致性評價品種等研發過程和注冊申請中的溝通交流[23]；FDA 有專門針對仿制藥的正式溝通交流會議的指南[24]，指南明確了溝通交流會議的具體技術要求，FDA期望通過加強申請人與審評部門的溝通交流以縮短審評周期使得藥品盡快獲批上市。因此，仿制藥中美雙報時應積極申請溝通交流會與當局溝通，提高仿制藥審批通過率。

 

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