近年來(lái)，藥物的晶型研究已成為國(guó)際藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，晶型研究貫穿了化學(xué)藥品研發(fā)始末，原料藥的生產(chǎn)、制劑的處方工藝、產(chǎn)品的穩(wěn)定性等均可 能涉及晶型問題。 研究發(fā)現(xiàn)，藥物的不同晶型可能 表現(xiàn)出不同的機(jī)械學(xué)、熱力學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)的特 性，進(jìn)而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等。 為規(guī)范國(guó)內(nèi)化學(xué)仿制藥晶型研究思路及技術(shù) 要求，明確化學(xué)仿制藥研發(fā)過程中晶型研究的關(guān)注點(diǎn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)要求，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”) 起草并于 2022 年 1 月 4 日正式發(fā)布《 化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”)。 該指導(dǎo)原則對(duì)化學(xué)仿制藥晶型研究相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了闡述，申請(qǐng)人應(yīng)參考該指導(dǎo)原則并結(jié)合具體情況開 展研究。

本文結(jié)合該指導(dǎo)原則的起草修訂過程，結(jié)合仿制藥的研發(fā)特點(diǎn)，對(duì)指導(dǎo)原則關(guān)鍵部分進(jìn)行解讀，提出監(jiān)管方的考慮，供研發(fā)者參考，以便申請(qǐng)人在仿制藥研發(fā)過程中更好地理解和運(yùn)用。

1  指導(dǎo)原則背景

1.1  起草背景  

多晶型在化學(xué)藥物中是一種非常普遍的現(xiàn)象。 不同晶型藥物可能具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，如可壓縮性、熔點(diǎn)、溶解度和溶出速率等 等，可能對(duì)原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響 藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，研究多晶型現(xiàn) 象以及晶型可能對(duì)藥物全生命周期各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的影響，是保證藥物質(zhì)量的核心內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)化學(xué) 仿制藥的研發(fā)具有重大意義。 

近年來(lái)仿制藥的申報(bào)量逐年遞增，仿制藥的晶型研究越來(lái)越普遍，但國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)水平參差不齊，仿制藥申報(bào)生產(chǎn)時(shí)由于晶 型研究不充分而導(dǎo)致發(fā)補(bǔ)的情況不斷增加，如:未對(duì)晶型的批間一致性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究、未對(duì)應(yīng)予以控制的非目標(biāo)晶型進(jìn)行有效控制等；此外，由于晶型問題導(dǎo)致仿制藥與參比制劑生物不等效的情況也時(shí)有發(fā)生，考慮到國(guó)內(nèi)尚無(wú)明確的指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)仿制藥研發(fā)和生產(chǎn)過程中晶型的研究，有必要針對(duì)化學(xué)仿制藥的晶型研究制定指導(dǎo)原則，因此該指導(dǎo)原則被列入藥審中心指導(dǎo)原則工作計(jì)劃，一方面可以為行業(yè)研發(fā)和申報(bào)提供技術(shù)支撐，另一方面也為監(jiān)管機(jī)構(gòu)統(tǒng)一審評(píng)尺度提供一定依據(jù)。

1.2  起草過程  

為了保證指南起草過程的規(guī)范性 和技術(shù)要求的科學(xué)性，指南起草籌備階段，藥審中心 收集整理了國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)文獻(xiàn)，根據(jù)我國(guó)仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中晶型研究的現(xiàn)狀，開展了化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指南的課題研究。 根 據(jù)化學(xué)仿制藥審評(píng)過程中遇到的各種情況，分析化 學(xué)仿制藥研發(fā)過程中申請(qǐng)人可能面臨的各種問題， 在系統(tǒng)梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，經(jīng)過內(nèi)部多次討論修訂，形成討論稿后，組織專家進(jìn)行了會(huì)議研討，形成該指導(dǎo)原則征求意見稿，于 2021 年 9 月 26 日在藥審中心網(wǎng)站向社會(huì)各界廣泛征求意見， 藥審中心在對(duì)各條反饋意見進(jìn)行反復(fù)討論后進(jìn)行了 進(jìn)一步修改和完善，并于 2022 年 1 月 4 日正式發(fā)布 《 化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》 。

1.3  起草思路  

指導(dǎo)原則整體思路涵蓋了以下兩點(diǎn)考慮。 

1.在符合科學(xué)性的前提下，指導(dǎo)原則的技術(shù)要求盡可能與國(guó)際接軌，保持尺度一致。 在國(guó)際上，ICH Q6A對(duì)新原料藥和新制劑中的多晶型監(jiān)測(cè)和控制提供了指導(dǎo)，F(xiàn)DA 的仿制藥晶型指導(dǎo)原則對(duì)仿制藥中多晶型的影響和控制策略進(jìn)行了 闡述，《歐洲藥典》11.0 通則 5.9.Polymorphism 中對(duì) 多晶型及其分析方法進(jìn)行了介紹，WHO 在多晶型相關(guān)指南草案中對(duì)晶型的分析方法和影響等進(jìn)行 了說(shuō)明。 在國(guó)內(nèi)，《 中國(guó)藥典》 2020 年版( 四部) 通則 9015 藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則 中對(duì)晶型的研究和控制方法進(jìn)行了介紹。 本指導(dǎo)原則主要參考上述相關(guān)技術(shù)要求，結(jié)合我國(guó)仿制 藥晶型研究的現(xiàn)狀和當(dāng)前的認(rèn)知進(jìn)行起草。 

2.基于風(fēng)險(xiǎn)的研發(fā)理念和具體品種具體分析的原則。 指導(dǎo)原則主要針對(duì)仿制藥晶型研究的一般性問題進(jìn)行闡述，重點(diǎn)圍繞化學(xué)仿制藥研發(fā)過程中晶型的選擇、晶 型研究的內(nèi)容、晶型研究的思路和晶型研究的關(guān)注點(diǎn)、晶型的評(píng)估與控制策略等方面提出技術(shù)要求，而非對(duì)具體的特殊的問題予以闡述和討論。 指導(dǎo)原則中的建議和要求僅反映了現(xiàn)階段對(duì)仿制藥晶型研究的認(rèn)識(shí)和一般性考慮，建議申請(qǐng)人在開展晶型研究 時(shí)根據(jù)具體品種的適用性，具體問題具體分析，并加 強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通和交流。

2  指導(dǎo)原則重點(diǎn)部分介紹及相關(guān)考慮解讀

指導(dǎo)原則共包括 7 個(gè)部分，其中前 5 個(gè)部分為主要內(nèi)容。 以下將對(duì)指導(dǎo)原則中部分重點(diǎn)內(nèi)容及相關(guān)考慮予以說(shuō)明，以幫助大家更準(zhǔn)確地理解和認(rèn)識(shí) 指導(dǎo)原則中的相關(guān)要求。

2.1  概述  該部分明確了多晶型的概念和分類，概述了多晶型對(duì)藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，說(shuō)明本指導(dǎo)原則的立題背景和目的。 指導(dǎo)原則中的多晶型包括無(wú)水物、水合物、溶劑合物和無(wú)定型等，盡管水合物和溶劑合物又被稱為“假多晶型”，在 EMA 關(guān)于共晶的指南中并未將其歸類為單一多晶型，但在《歐洲藥典》的多晶型章節(jié)仍對(duì)其作為多晶型進(jìn)行討論，且結(jié)合國(guó)內(nèi)仿制藥晶型研究實(shí)際情況，將多晶型分為無(wú)水物、水合物、溶劑合物和無(wú)定形，與 ICH Q6A和 FDA 仿制藥晶型指南中 分類相同。 此外，在 FDA 關(guān)于共晶的指南中，認(rèn)為共晶類似于溶劑合物，但與溶劑合物不同， 共晶為同一晶格中兩個(gè)或兩個(gè)以上不同分子組成， 通常為藥物活性成分和共晶體，共晶體一般為非揮發(fā)性的。 考慮到 FDA 和 EMA 對(duì)于共晶的分類并不相同，監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，且目前申報(bào)上 市的共晶藥物數(shù)量并不多，因此指導(dǎo)原則中不做討論。

2.2  總體考慮  該部分基于仿制藥與參比制劑質(zhì) 量和療效一致的基本原則，提出了仿制藥晶型研究的總體考慮，強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念，對(duì)參比制劑的目標(biāo)質(zhì)量概況進(jìn)行充分的了解和評(píng)估，選擇適宜的晶型進(jìn)行開發(fā)。 同時(shí)，明確了仿制藥的晶型不一定必須與參比制劑相同，這與 FDA 仿制藥晶型指南是一致的，因?yàn)槎嗄陙?lái)全球 已批準(zhǔn)上市的仿制藥中不乏與參比制劑晶型不同的仿制藥，盡管晶型的差異可能會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性和生物等效性，但是制劑的穩(wěn)定性和生物等效性還 與制劑的處方、工藝以及原輔料的其他理化特性 (如粒子大小，吸濕性等) 有關(guān)，采用與參比制劑不 同晶型的原料藥不一定會(huì)妨礙生產(chǎn)出生物等效且穩(wěn) 定的仿制藥。 

值得注意的是，無(wú)論選用何種晶型，均應(yīng)對(duì)所選晶型進(jìn)行充分研究，即使選擇與參比制劑相同的晶型，也應(yīng)進(jìn)行晶型相關(guān)研究，以保證晶型的批間一致性和穩(wěn)定性。 此外，結(jié)合審評(píng)過程中遇到 的實(shí)際情況，在本章節(jié)中提出對(duì)液體制劑的晶型研究的考慮。 通常而言，對(duì)于易溶原料藥制備的液體制劑，如注射劑、口服溶液、滴眼液等，無(wú)須關(guān)注原料藥的多晶型，但如果溶液的濃度接近多晶型中某一 晶型的溶解度極限，比如，擬定處方對(duì)于亞穩(wěn)態(tài)晶型原料是不飽和的，但對(duì)于熱力學(xué)穩(wěn)定晶型原料可能卻是過飽和的，或者觀察到原料與某一輔料可能形 成溶劑化物，則應(yīng)對(duì)多晶型予以關(guān)注。

2.3  仿制藥研發(fā)中多晶型問題的關(guān)注點(diǎn)  

該部分闡述了晶型對(duì)生物利用度 / 生物等效性、制劑工藝以 及穩(wěn)定性的影響，并結(jié)合后續(xù)決策樹，提供了如何評(píng)估原料藥多晶型現(xiàn)象對(duì)制劑生物等效性 / 生物利用 度影響情況，以及是否制訂晶型檢查項(xiàng)的建議，明確制訂晶型檢查項(xiàng)的必要性、原料藥晶型檢查項(xiàng)的制訂策略、制劑晶型檢查項(xiàng)的制訂策略。 

該部分主要參考 FDA 的仿制藥晶型指南及 WHO 的晶型草案，其中“ 晶型與生物利用度 / 生物等效性” 章節(jié)中多次提到“ 表觀溶解度” 這一術(shù)語(yǔ)，主要是沿用了 FDA 仿制藥晶型指南，《 中國(guó)藥典》 中并未有表觀溶解度的 相關(guān)描述，具體可參考《美國(guó)藥典》(USP)<1236> Solubility Measurements。 指導(dǎo)原則中說(shuō)明使用 BCS 分類去評(píng)估多晶型現(xiàn)象對(duì)制劑生物利用度或生物等效性的影響，一方面是與 FDA 仿制藥晶型指南和 WHO 晶型草案保持一致，另一方面是基于目前的認(rèn) 知，考慮 BCS 分類作為目前被廣泛應(yīng)用的比較成熟 的分類方式。 在“ 化學(xué)仿制藥中晶型控制方法的制 訂”章節(jié)，結(jié)合后續(xù)決策樹進(jìn)一步闡述了仿制藥晶型研究的思路和制訂晶型控制策略的基本考慮，強(qiáng)調(diào)了除決策樹外，在制訂控制策略時(shí)還應(yīng)考慮多晶 型對(duì)制劑工藝穩(wěn)健性產(chǎn)生的影響，以及對(duì)制劑穩(wěn)定 性產(chǎn)生的影響，建議申請(qǐng)人基于“ 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)” 的 理念整體考慮。

2.4  藥物晶型的表征和控制  

該部分提到的方法主要來(lái)源于《中國(guó)藥典》2020 年版(四部)通則 9015 “藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”。 由于藥典中已經(jīng)對(duì)晶型的測(cè)定方法進(jìn)行了詳細(xì)的介紹， 此章節(jié)僅簡(jiǎn)單羅列了晶型的各種方法，方法測(cè)定過 程中的具體內(nèi)容可以參考藥典。 對(duì)于未在指導(dǎo)原則中提及的晶型方法，也可以用作晶型的定性和定量 方法，且隨著科技的進(jìn)步，用于測(cè)定晶型的方法會(huì)越來(lái)越多，只要科學(xué)適用，均可以采用。 申請(qǐng)人可以結(jié) 合申報(bào)品種和所選晶型的特點(diǎn)等選擇適宜的方法， 不局限于指導(dǎo)原則中提及的方法。 需要說(shuō)明的是， 由于晶型方法多數(shù)僅能反映不同晶型某一方面的物理性質(zhì)，建議結(jié)合品種特點(diǎn)采用多種方法進(jìn)行表征。 對(duì)于訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的晶型控制方法，建議進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證，尤其應(yīng)關(guān)注晶型檢測(cè)方法的靈敏度等。

2.5  決策樹  

該部分與指導(dǎo)原則中“ 三、仿制藥研 發(fā)中晶型問題的關(guān)注點(diǎn)( 四) 晶型藥物仿制藥中晶 型控制方法的制訂” 部分一一對(duì)應(yīng)，以決策樹形式 對(duì)仿制藥晶型研究和控制策略提出了建議，更加直觀和方便參考。 決策樹是針對(duì)最終是否需要在原料 或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)的情況，并非用于是否進(jìn)行晶型研究的決策樹。 如前述所提，基于目前的共識(shí)，推薦采用 BCS 分類系統(tǒng)對(duì)藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)原料藥的藥用晶型可能存在低溶解性的晶型時(shí)，可參考決策樹 2 考慮是否在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)。 若《 中國(guó)藥典》 中收載了與所選晶型相關(guān)的晶型檢查項(xiàng)，且評(píng)估其適用于目標(biāo)晶型的控制，可在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用與藥典相同的晶型檢查項(xiàng)。 若《 中國(guó)藥典》 沒有收載 晶型檢查項(xiàng)，或該項(xiàng)不適用于目標(biāo)晶型的控制，申請(qǐng)人應(yīng)參考相關(guān)文獻(xiàn)(如其他國(guó)家藥典等)并在充分 研究的基礎(chǔ)上制訂新的晶型檢查項(xiàng)。 

對(duì)于制劑，需要基于申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的理解和認(rèn)識(shí)，綜合考量是否 需要在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂晶型檢查項(xiàng)。 對(duì)于難溶性藥物，如果晶型變化對(duì)生物利用度 / 生物等效性的 影響可通過制劑的性能檢測(cè)( 如溶出度) 進(jìn)行控制 時(shí)，可通過溶出度等性能檢測(cè)項(xiàng)替代晶型控制。 如果需要對(duì)晶型進(jìn)行控制，且難以建立制劑其他質(zhì)控 指標(biāo)與晶型之間關(guān)系時(shí)，應(yīng)在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂 反映晶型變化的其他檢測(cè)項(xiàng)( 如固態(tài)表征等) 。

3  其他需要說(shuō)明的問題

指導(dǎo)原則中僅提出一般性問題的技術(shù)要求，未對(duì)晶型研究相關(guān)的具體問題進(jìn)行規(guī)定，比如，處方中活性成分占比較少的制劑如何進(jìn)行晶型研究的問題、混晶藥物的晶型研究控制等，主要是考慮到指導(dǎo) 原則不宜規(guī)定得過細(xì)，以免對(duì)研發(fā)企業(yè)形成限制。 建議申請(qǐng)人在研發(fā)過程中結(jié)合具體品種的具體問題 進(jìn)行分析。

4  結(jié)語(yǔ)

本文較為系統(tǒng)地介紹了《 化學(xué)仿制藥晶型研究 技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》 的起草背景、一般要求、需要 關(guān)注的主要問題，以期更好地指導(dǎo)仿制藥生產(chǎn)企業(yè) 進(jìn)行晶型研究，保障仿制藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。