糖尿病患者群體迫切追求能夠精準控糖的高質量生活，迫切需要精準、舒適的血糖監(jiān)測技術。然而傳統(tǒng)指血法只能實現單次有創(chuàng)采血監(jiān)測，無法滿足需求。可穿戴柔性動態(tài)連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）傳感器作為下一代血糖監(jiān)測技術的重要發(fā)展方向，在糖尿病管理方面擁有巨大的應用前景，是目前研究的熱點。

據麥姆斯咨詢報道，來自山東大學的研究人員在《電子技術應用》期刊上發(fā)表了題為“可穿戴柔性連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測技術發(fā)展與挑戰(zhàn)”的論文，綜述了近年來可穿戴柔性動態(tài)CGM技術的研究現狀，探討了該技術仍然面臨的挑戰(zhàn)與可能的突破方向，并展望了基于該技術的血糖監(jiān)測傳感器商業(yè)化的趨勢和未來的發(fā)展?jié)摿Α?/span>

血糖檢測現狀與動態(tài)CGM的需求

當前，糖尿病常用的檢測手段包括空腹血糖檢測（Fasting Plasma Glucose，FPG）、糖化血紅蛋白檢測（He‐moglobin A1c，HbA1c）、口服葡萄糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）等。但是上述方法均為有創(chuàng)檢測，會引起疼痛、易引發(fā)感染，且為單點檢測，無法實現血糖的連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，不能全面、準確地反映患者全天候的血糖動態(tài)變化規(guī)律，據此用藥治療具有較高的片面性。圖1形象地展示了一天內人體血糖濃度隨時間的變化情況，單點采樣檢測的時機非常難以把握。要在日常生活中的血糖波動中把握干預的時機，就需要進行高頻次的精準血糖監(jiān)測。

圖1 典型的一日內血糖波動圖

為了克服現有技術的不足，近年來微創(chuàng)式、植入式、甚至完全無創(chuàng)式可穿戴CGM技術成為血糖檢測領域的研究和市場熱點。眾多國內外企業(yè)及科研團隊，開展了一系列針對CGM技術的創(chuàng)新性研究。CGM技術的不斷發(fā)展，是推進和強化糖尿病等慢病的篩查與管理的重要手段。

CGM技術分類

當前主要的CGM技術，按照是否對人體造成創(chuàng)傷，可以分為微創(chuàng)式CGM、全植入式CGM和無創(chuàng)式CGM；按照檢測原理的不同，又可以分為光譜測量法CGM、生物電阻抗法CGM、能量代謝法CGM等。這些方法，通過直接測量血液中的葡萄糖含量，或者是測量血液替代物，如組織間質液、汗液、淚液等人體體液中的葡萄糖含量，或者是檢測相關體征信息，并通過相關算法換算成血糖的濃度。在這些方法中，可穿戴柔性血糖監(jiān)測技術由于靈敏度高、制備方法靈活、成本低、生物相容性好而受到廣泛的關注。

微創(chuàng)式可穿戴柔性CGM技術進展

（1）硬質微針血糖監(jiān)測技術

為了減小傳統(tǒng)指血法給患者帶來的痛苦，基于微針陣列的傳感器由于其微創(chuàng)性、較高的靈敏度和連續(xù)動態(tài)監(jiān)測的優(yōu)勢，最先實現了CGM的臨床應用。該類產品一般由兩部分組成：插入皮下的葡萄糖傳感器微針，以及位于體外（一般是手上臂或腹部等部位）的可穿戴主機。通過葡萄糖傳感器檢測組織間質液中的葡萄糖含量，并通過相應算法轉換為血糖濃度，數據可通過低功耗藍牙、近場通訊等無線通信技術，上傳至手機APP及數據庫等。但是由于人體皮膚及肌肉均為柔性的特點，硬質微針插入人體后，在人體活動過程中，有可能發(fā)生葡萄糖傳感器與人體的貼合不夠緊密的問題，導致測量誤差增大；另一方面，由于硬質微針與人體之間持續(xù)的相對運動，還有可能造成人體組織損傷、傳感器壽命降低等問題。

（2）軟質微針血糖監(jiān)測技術

柔性材料由于具有良好延展性，能夠與人體皮膚組織完美貼合。基于柔性材料研制的可穿戴柔性CGM產品具有輕便、穿戴舒適、精確度高等優(yōu)點，在解決現有硬質微針的局限性方面體現出較大優(yōu)勢。

CGM技術分類

微創(chuàng)式CGM技術的應用，極大地降低了傳統(tǒng)的指尖采血或靜脈采血檢測技術給用戶造成的創(chuàng)傷，降低了生理及心理的影響，同時將“點檢測”升級為“連續(xù)動態(tài)監(jiān)測”。雖然是微創(chuàng)式，該類CGM技術依然需要在體內插入微針，造成一定程度的侵害，并存在一定的感染風險。為此，研究人員正在研究無創(chuàng)式CGM技術。

無創(chuàng)式CGM技術，根據其工作原理的不同，主要包括光學無創(chuàng)式CGM技術、電化學無創(chuàng)式CGM技術和基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)式CGM技術。無創(chuàng)式CGM技術完全避免了對患者的創(chuàng)傷，解除了患者天然的畏懼與排斥心理，可以提升使用的長期依從性，消除了潛在的感染風險。

（1）基于光學原理的無創(chuàng)式CGM技術

基于光學原理的無創(chuàng)式CGM技術的傳感機制是通過特定波長的光源照射人體組織特定區(qū)域，并檢測照亮區(qū)域的光譜，根據光譜特征峰值的變化，計算血糖的濃度信息。由于只需要光學照明和檢測，可以做到完全無接觸的無創(chuàng)式物理檢測，不存在檢測樣本污染檢測探頭等問題，適合于較為長期的監(jiān)測，是可穿戴CGM技術的理想形式之一。目前常見的無創(chuàng)式光學CGM技術主要包括中/近紅外吸收光譜法、拉曼光譜法、光聲光譜法等。

圖2 基于拉曼光譜的經皮血糖檢測示意圖

（2）基于電化學原理的無創(chuàng)式CGM技術

基于電化學原理的無創(chuàng)式CGM技術主要是以淚液、尿液、汗液等外排體液中葡萄糖等物質為檢測對象，通過離子電滲驅動主動誘導或者被動收集外排體液，檢測體液分析中葡萄糖等物質含量，并根據與體內血糖含量的相關性，推測血糖變化情況，其中基于汗液檢測的CGM較多。根據體液取樣方式，目前基于電化學原理的無創(chuàng)式CGM技術主要包括傳感器直接貼附皮膚的柔性電化學傳感技術和采用柔性微流控芯片進行樣本采樣并且多標志物分區(qū)檢測的柔性電化學傳感技術。

圖3 基于貼片的可穿戴一次性血糖監(jiān)測系統(tǒng)

圖4 基于全打印臨時紋身的無創(chuàng)式血糖監(jiān)測傳感器

（3）基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)式CGM技術

基于能量代謝守恒原理的血糖監(jiān)測系統(tǒng)通過計算人體熱負荷，對外界做功，與外界發(fā)生熱交換，如供給其他生化反應的其他途徑四個部分的能量，將這些數據綜合葡萄糖代謝所產生的總能量和血液中氧的供給水平從而得出血糖濃度。

基于能量代謝守恒原理的血糖監(jiān)測系統(tǒng)需要建立較復雜的數學模型，這需要傳感器采集更多的人體生理數據，對傳感器提出了更高的要求。在一種數學模型中引入多種自變量無疑會導致更多的不確定性，產生更多的干擾因素。同時這種方法在使用前需要根據不同的使用者進行校準，使其難以得到廣泛的應用。

圖5 基于能量代謝守恒的血糖濃度檢測數學模型

可穿戴柔性CGM技術面臨的挑戰(zhàn)

雖然如今可穿戴柔性CGM技術已經取得了較大的進展，但是當前大部分工作仍然處在實驗室研究階段，尚未實現臨床應用。這是由于當前可穿戴柔性CGM技術在準確性、安全可靠性、適用性等方面尚存在諸多挑戰(zhàn)，有待研究人員進一步優(yōu)化與提高。

（1）準確性

CGM技術面臨的最大挑戰(zhàn)是準確性問題。當前，除了基于微針的檢測組織間質液的CGM技術呈現出較高的檢測精度外，其他微創(chuàng)式、無創(chuàng)式CGM技術普遍存在檢測精度不高的問題。一方面，通過非接觸方法直接測量血液中葡萄糖濃度，容易受到不同個體的狀態(tài)（如運動狀態(tài)、飲水/飲食、情緒等）的干擾，在體血糖監(jiān)測的準確性不高；而采用檢測汗液、淚液、尿液等血液替代物的CGM技術中，由于所檢測體液中的葡萄糖濃度與血液中真實的葡萄糖濃度之間的依存相關性仍有待明確，且易受到檢測環(huán)境的影響，導致目前無創(chuàng)式CGM技術大多尚處于實驗室研究階段，尚沒有應用于臨床的產品。一種可能的提升準確性的方法，是在物理器件層面采用更多的傳感器，采集更多的體征參數，如心率、呼吸率、血壓等，同時構建更完善的數學模型，從而間接得到更為準確的血糖數據。

（2）安全可靠性

在CGM的真實應用場景中，由于需要穿戴、甚至植入人體進行長期監(jiān)測（例如連續(xù)工作14天甚至更長），因此對CGM產品的長期安全性提出了較高的要求。首先，需要確保其佩戴的安全性，比如對支撐物材質、電極材料等加以優(yōu)化，確保長期佩戴（或植入）不會對人體產生毒副作用，這就需要預先進行較為長期和完整的體外研究與驗證工作。另外，由于糖尿病患者主要集中于中老年群體，CGM傳感器的應用場景較為復雜多變，操作手法不夠規(guī)范，因而對傳感器的可靠性具有非常高的要求。這就要求研究人員加強可穿戴柔性CGM技術的安全性與可靠性評估，以降低柔性血糖傳感器的使用風險。例如采用柔性材料替代了原有的剛性電路板，導致在日常使用中的復雜形變（如大角度扭轉）不會引發(fā)斷裂風險。同時由于此類傳感器是實現連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，長時間的監(jiān)測過程中將長時間與人體的接觸，人體的體液對柔性電子設備產生侵蝕而引起其電學性能下降、傳感精度降低、傳感器內容物流出、漏電等潛在風險都需要充分考慮與深入研究。

（3）適用性

由于CGM產品的主要用戶是缺少專業(yè)技能的患者等個人用戶，且以中老年人群體為主，這就對CGM產品的易用性、使用成本等提出了較高的要求。同時，為了實現長時間連續(xù)監(jiān)測

總結

隨著生物傳感的不斷發(fā)展，CGM技術取得了長足的進步。當前基于微針的微創(chuàng)式CGM技術已經獲得了醫(yī)療器械認證，實現了臨床應用。但是大部分可穿戴柔性CGM技術由于受到傳感原理的局限，其精確性和可靠性目前普遍不高，大部分尚處于實驗性研究階段。因此亟需科研領域和相關醫(yī)療裝備企業(yè)共同努力，進一步發(fā)展和完善可穿戴柔性CGM傳感技術，為我國廣大糖尿病患者的糖尿病管理提供有力工具。

論文信息：DOI：10.16157/j.issn.0258-7998.234174