美國食品藥品管理局（FDA）的加速審批計劃旨在快速為患者提供有前景的新療法，特別是在醫療需求未得到滿足的領域。然而，加速審批后，藥物的臨床效益和風險仍存在不確定性，這要求藥企在批準后進行確證性試驗以評估藥物的整體臨床效益風險比。Edward R 等人在Journal of Clinical Oncology上發文[1]，探討FDA在處理延遲確證性臨床試驗問題上的策略，以及從普拉曲沙（Pralatrexate）和Belinostat這兩種治療T細胞淋巴瘤的藥物案例中得到的啟示。

延遲確證性試驗的風險

FDA的加速審批計劃旨在加快在醫療需求未得到滿足的領域獲得有前途的新療法。加速審批通常是基于一項關鍵試驗，該試驗顯示替代終點的變化有合理的可能性預測臨床獲益（最常見的是腫瘤反應率），條件是申請人進行驗證性試驗（通常是隨機的）以評估藥物的整體臨床獲益-風險狀況。替代終點固有的不確定性意味著這些療法提供的療效和毒性存在不同程度的變異。雖然一些高價格藥物已經通過加速批準上市，但由于風險收益狀況不佳，>25種腫瘤加速批準適應癥現已被撤回。

批準與確證性試驗完成之間的時間差，是患者接受不確定效益和風險治療的脆弱期。這種不良結果的風險被越來越多的藥物所強調，這些藥物雖然改善了代理指標如反應率和無進展生存期，但卻導致了較差的總體生存期。延遲試驗結果的另一個風險是機會成本：患者暴露于可能無效的治療，而不是另一種更有效的治療方法。

FDA越來越關注延遲確證性試驗的問題，并已表明其意圖縮短這一時間，包括使用其在最近立法下擴大的權力。2022年《食品藥品綜合改革法案》（FDORA）賦予FDA在授予加速審批之前要求確證性試驗已經開始的權力，并增加了對上市后研究狀態報告的頻率，要求FDA每半年發布一次狀態更新。

FDA召開了一次腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議，討論延遲確證性試驗的原因，并強調克服這些試驗的潛在措施。FDA 將這一討論與2種加速批準藥物的審查相結合：Pralatrexate和Belinostat。

Pralatrexate和Belinostat案例分析

Pralatrexate和Belinostat是兩種治療T細胞淋巴瘤的藥物，分別在09年和14年獲得加速審批。盡管這兩種藥物在批準后被廣泛使用，但它們的臨床效益仍然存在疑問。T細胞淋巴瘤是一種難以治療的癌癥，具有高度的生物異質性，且治療進展緩慢。與其他淋巴瘤相比，外周 T 細胞淋巴瘤 （PTCL） 的預后特別差，中位生存期為 <2 年，治療方法嚴重依賴回顧性數據集和單臂試驗。

Pralatrexate和Belinostat的批準背景

Pralatrexate是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，基于單臂PROPEL試驗的27%的總反應率（ORR）和9.4個月的中位反應持續時間（DOR）在2009年獲得加速審批。Belinostat是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi），基于單臂BELIEF試驗的26%的ORR和8.4個月的DOR在2014年獲得加速審批。

盡管療效有限，這兩種藥物在PTCL中被廣泛使用，這是一種治療選擇有限的疾病。這兩個藥物在國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南中獲得了優先地位，支持廣泛的支付者覆蓋。Pralatrexate每月成本約為70,000美元，Belinostat約為60,000美元，遠高于腫瘤學藥物的中位上市價格（每月 13,000美元）。

確證性試驗的挑戰

由于各種原因，加速批準確證性試驗可能會延遲：例如，如果護理標準在試驗中期發生變化，對照組可能變得不足， 或者如果患者的結局好于預期，則事件發生率可能不足以顯示研究方法的益處。對于Belinostat和Pralatrexate，由于最佳和安全劑量的重大不確定性，包括它們在聯合療法中的使用，使后批準試驗的實施變得復雜。

Pralatrexate和Belinostat的后加速審批試驗被推遲了5-7年。Pralatrexate的上市后需求包括3項小型I期劑量探索研究、1項針對腎功能不全患者的I期研究、5項體外研究和2項III期研究，但這些研究計劃似乎在2014年被放棄。對于Belinostat，上市后研究包括4項小型I期劑量探索和藥物相互作用研究，1組體外研究，以及1項針對腎和肝功能損害的研究。另外，2021年 Romidepsin（另一種 HDACi）的PTCL適應癥撤銷后，如果再撤銷Pralatrexate和Belinostat，將使大多數復發/難治性 PTCL 患者沒有 FDA 批準的治療選擇。

Pralatrexate和Belinostat這2個產品目前都屬于Acrotech公司。Acrotech向ODAC提交了一項計劃，以啟動另外2項研究作為2種藥物的驗證性試驗（針對未經治療患者），但是根據該計劃，中期PFS結果最早將于2028年公布，最終PFS結果將于2030年公布，距離Pralatrexate最初加速批準已有21年，而這一時間表還是樂觀估計。此外，該計劃還無法評估末線患者能否獲益，以及無法確定不同亞型T患者在治療中是否獲益。

針對Pralatrexate和Belinostat的確證性研究，Edward R 等人在文中提出以下建議：

在復發/難治性的患者中進行研究

對照組不設限（此種情況下，多為醫生選擇的治療）

進行全球多中心臨床研究（加快入組）

總結

為了確保及時完成確證性試驗，除了要求在授予加速審批時已經開始確證性試驗外，FDA和CMS還應考慮實施額外的激勵和懲罰措施，以防止和控制延遲的確證性試驗。此外，當藥物的所有權發生變更時，應自動觸發新贊助商與FDA之間的會議，以重新確認確證性試驗的時間表。

Pralatrexate和Belinostat案例強調了加速審批計劃和罕見、異質性癌癥藥物開發中的問題，并為政策改革提供了基礎，這些改革建立在FDA已經發出的信號之上。通過優化臨床試驗設計、利用全球臨床試驗站點、實施激勵和懲罰措施，可以提高藥物開發的效率和效益，確保患者能夠及時獲得有效和安全的治療。

[1] Edward R. Scheffer Cliff et al., US Food and Drug Administration's Directive to Deal With Delayed Confirmatory Trials: Lessons From Pralatrexate and Belinostat for T-Cell Lymphoma. JCO 0, JCO.24.00100