摘  要｜Abstract

 

目的：測定玻璃安瓿中氧化鈰的含量和鈰元素的浸出量，考察二者之間的關(guān)系。方法：采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法對83 批玻璃安瓿中的氧化鈰含量和鈰元素浸出量進(jìn)行測定。結(jié)果：83批玻璃安瓿中的氧化鈰含量最大值為0.370%、鈰元素浸出量最大值為0.0397mg/L，二者呈現(xiàn)出一定的正相關(guān)性。結(jié)論：在玻璃安瓿的生產(chǎn)過程中，為了控制鈰元素的浸出量，除了控制氧化鈰含量外，還需綜合考慮其他因素。

 

Objective: To determine the content of cerium oxide and the leaching amount of cerium element in glass ampoules and investigate the relationship between the two. Methods: Inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy was used to determine the cerium oxide content and cerium elemental leaching amount in 83 batches of glass ampoules. Results:The maximum content of cerium oxide in 83 batches of glass ampoules was 0.370%, and the maximum leaching amount of cerium element was 0.0397mg/L, showing a certain positive correlation between the two. Conclusion: In the production process of glass ampoules, in addition to controlling the cerium oxide content, other factors need to be comprehensively considered to control the leaching amount of cerium element.

 

關(guān)鍵詞｜Key words

 

玻璃安瓿；氧化鈰含量；鈰元素浸出量；電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法

 

glass ampoules; cerium oxide content; cerium element leaching amount; inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy

 

隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，藥品安全成為焦點，其中藥品包裝材料的安全性更是引起了廣泛關(guān)注。玻璃安瓿作為一種常見的藥品包裝形式，其安全性尤為重要。

 

藥用玻璃包裝容器的主體成分是二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鉀、氧化鈉、氧化鈣、氧化鎂等，玻璃的澄清溫度一般在1400~1580℃ [1]。除了這些主體成分外，為了去除玻璃熔化過程中產(chǎn)生的氣泡，在配合料中加入少量的三氧化二砷和氧化銻等氧化物。但是，考慮到三氧化二砷和氧化銻等是有毒有害物質(zhì)。近幾年，在藥用玻璃包裝容器生產(chǎn)過程中，使用氧化鈰作為澄清劑代替三氧化二砷和氧化銻。氧化鈰為檸檬黃色粉末，是稀土元素氧化物，在1400℃的高溫下能分解放出氧氣，是高溫澄清劑[2]。此外，氧化鈰還可將FeO 氧化成Fe2O3，使著色能力強(qiáng)的FeO 變?yōu)橹芰^弱的Fe2O3（一般認(rèn)為Fe2O3 的著色能力較FeO 低10 倍）[3]，從而減少玻璃著色。此外，氧化鈰還可降低70%~80% 的硒、鈷著色[4]。因此，氧化鈰又是玻璃的化學(xué)脫色劑。

 

研究表明，當(dāng)鈰元素以高濃度形式存在時，可能對人體多個器官尤其是肺部和肝臟造成損傷。長時間或大量接觸鈰物質(zhì)，可能導(dǎo)致這些器官的功能受損，進(jìn)而引發(fā)一系列健康問題[5]。在印度開展的一項流行病學(xué)研究顯示，食用高鈰土壤中長大的根莖類食物會大大提高患心內(nèi)膜心肌纖維化的風(fēng)險以及發(fā)生心肌梗死的概率[6]。

 

綜上所述，鈰元素在藥用玻璃包裝容器外觀質(zhì)量控制中發(fā)揮積極作用的同時，也可能對人體健康產(chǎn)生潛在風(fēng)險。因此，在使用氧化鈰作為藥用玻璃包裝容器澄清劑時，需要全面考慮其利弊，并采取科學(xué)、合理的措施來確保其安全性和效益性。

 

目前，國內(nèi)藥品包裝材料玻璃中含有一定量的氧化鈰，這類材料在盛裝不同酸堿度的藥品時是否有鈰離子的遷移和吸附等問題，需要進(jìn)行大量的實驗加以驗證。因此，本文針對國內(nèi)主要藥用玻璃包裝容器玻璃安瓿進(jìn)行氧化鈰含量和鈰元素浸出量的測定，考察我國藥用玻璃包裝容器中氧化鈰的使用情況，并全面、系統(tǒng)地研究氧化鈰含量與鈰元素浸出量的關(guān)系，為藥品包裝材料質(zhì)量監(jiān)管和鈰元素浸出量對藥品質(zhì)量影響的研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

 

1、 儀器與材料

 

1.1 儀器

 

iCAP PRO XP 型電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀[ 賽默飛世爾科技（中國）有限公司] ；202-0型電熱恒溫干燥箱（上海錦屏儀器儀表有限公司通州分公司）；MT-2A 型電熱恒溫沙浴鍋（北京科偉永興儀器有限公司）；HHS4A型電熱恒溫水浴鍋（北京科偉永興儀器有限公司）。

 

1.2 試劑

 

鈰元素溶液標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[ 鋼研納克檢測技術(shù)股份有限公司，標(biāo)準(zhǔn)值：100μg/ml ；編號：GBW(E)082177(58-1) ；批號：22072523] ；高氯酸（天津市大茂化學(xué)試劑廠，優(yōu)級純，批號：20211115）；硝酸（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，優(yōu)級純，批號：20221203）；氫氟酸（天津市北辰區(qū)方正試劑廠，優(yōu)級純，批號：20220502）；乙酸（上海泰坦科技股份有限公司，優(yōu)級純，批號：P2528194）。

 

1.3 樣品

 

本研究廣泛收集了市場上不同材質(zhì)、不同生產(chǎn)批次的83 批玻璃安瓿，其中76 批低硼硅玻璃安瓿、7 批中硼硅玻璃安瓿，以確保樣品的代表性。樣品收集后，將按照嚴(yán)格的清洗和干燥流程進(jìn)行處理，以消除外界干擾因素，確保實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。

 

2、 方法與結(jié)果

 

2.1 氧化鈰含量的測定

 

2.1.1 溶液制備

 

2.1.1.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備

 

精密量取鈰元素標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，用4% 乙酸溶液逐級稀釋，分別配制成濃度為 0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、4mg/L 的標(biāo)準(zhǔn)溶液上機(jī)測試，并根據(jù)測試結(jié)果建立標(biāo)準(zhǔn)工作曲線。

 

2.1.1.2 供試品溶液的制備

 

參考GB/T 1549—2008《纖維玻璃化學(xué)分析方法》[7] 中的方法制備供試品溶液：樣品研成細(xì)粉，置于稱量瓶中，于105℃電熱恒溫干燥箱中干燥1h，取出，放入干燥器中冷卻至室溫。精密稱量細(xì)粉約0.1000g，置于鉑金坩堝中，用少量去離子水潤濕，加入2ml 高氯酸和10ml 氫氟酸至電熱恒溫沙浴鍋中，300℃加熱分解至高氯酸白煙冒盡，冷卻后，加入4ml 硝酸和30ml 去離子水，加熱至樣品全部溶解。冷卻至室溫后，移入100ml 量瓶中，用去離子水稀釋至標(biāo)線，搖勻。

 

2.1.2 測定方法

 

采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法測定玻璃安瓿中氧化鈰含量，并采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行計算。檢測參數(shù)：采用Aqueous模式，RF 功率為1150W，高純氬氣載氣流量為0.5L/min，高純氬氣輔助氣體流量為0.5L/min，高純氬氣冷卻氣流量為12.5L/min，蠕動泵泵速為45r/min，樣品提取時間為30s。

 

2.1.3 方法學(xué)考察

 

2.1.3.1 線性關(guān)系

 

以鈰元素測定結(jié)果強(qiáng)度值為縱坐標(biāo)，鈰元素濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。經(jīng)測定r2=0.9998，表明線性關(guān)系良好。

 

2.1.3.2 檢出限與定量限

 

用樣品空白溶液連續(xù)測定11次，以測定結(jié)果的3 倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的濃度值作為檢出限，以測定結(jié)果的10 倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的濃度值作為定量限。結(jié)果：檢出限為0.004μg/ml，定量限為0.009μg/ml。

 

2.1.3.3 精密度

 

用鈰元素標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋成濃度為1μg/ml 的標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)測定6 次。結(jié)果：鈰元素濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.3%，表明方法精密度良好。

 

2.1.3.4 重復(fù)性

 

用編號為1 的樣品， 按照2.1.1.2 方法制備供試品溶液6份，依次測定。結(jié)果：鈰元素濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.5%，表明方法重復(fù)性良好。

 

2.1.3.5 回收率

 

用編號為1 的樣品30 支，清洗干凈后，分別精密加入低、中、高濃度分別為0.01、0.5、4mg/L的鈰元素標(biāo)準(zhǔn)溶液至縮肩部，每個濃度分別平行制備3 份，按照2.1.1.2 的步驟制備回收率樣品溶液，測定并計算回收率。結(jié)果：平均回收率為97.8%，表明方法準(zhǔn)確性良好。

 

2.1.4 樣品測定

 

取83 批玻璃安瓿按照2.1.1.2 方法制備供試品溶液，進(jìn)行測定，計算樣品中氧化鈰的含量，結(jié)果見表1。氧化鈰的最高含量達(dá)0.370%，樣品為編號79的中硼硅玻璃安瓿。

2.2 鈰元素浸出量的測定

 

2.2.1 溶液制備

 

2.2.1.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備

 

同2.1.1.1。

 

2.2.1.2 供試品溶液的制備

 

參考YBB00372004—2015《砷、銻、鉛、鎘浸出量測定法》[8]中的方法制備供試品溶液：將樣品清洗干凈，灌裝4% 乙酸溶液至玻璃安瓿瓶身縮肩部，用惰性材料鋁箔蓋住口部，98℃ ±1℃蒸煮2h，冷卻后取出，即得供試品溶液。

 

2.2.2 測定方法

 

采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法測定玻璃安瓿中鈰元素浸出量，并采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行計算。檢測參數(shù)：同2.1.2。

 

2.2.3 方法學(xué)考察

 

2.2.3.1 線性關(guān)系

 

以鈰元素測定結(jié)果強(qiáng)度值為縱坐標(biāo)，鈰元素濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。經(jīng)測定r2=0.9999，表明線性關(guān)系良好。

 

2.2.3.2 檢出限與定量限

 

用樣品空白溶液連續(xù)測定11次，以測定結(jié)果的3 倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的濃度值作為檢出限，以測定結(jié)果的10 倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的濃度值作為定量限。結(jié)果：檢出限為0.002μg/ml，定量限為0.006μg/ml。

 

2.2.3.3 精密度

 

用鈰元素標(biāo)準(zhǔn)溶液稀釋成濃度為1μg/ml 的標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)測定6 次。結(jié)果：鈰元素濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.3%，表明方法精密度良好。

 

2.2.3.4 重復(fù)性

 

用編號為3 的樣品， 按照2.2.1.2 方法制備供試品溶液6份，依次測定。結(jié)果：鈰元素濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.2%，表明方法重復(fù)性良好。

 

2.2.3.5 回收率

 

用編號為3 的樣品30 支，清洗干凈后，分別精密加入低、中、高濃度分別為0.01、0.5、4mg/L的鈰元素標(biāo)準(zhǔn)溶液至縮肩部，每個濃度分別平行制備3 份，按照2.2.1.2 的步驟制備回收率樣品溶液，測定并計算回收率。結(jié)果：平均回收率為101.5%，表明方法準(zhǔn)確性良好。

 

2.2.4 樣品測定

 

取83 批玻璃安瓿按2.2.1.2方法制備供試品溶液，進(jìn)行測定，計算供試品溶液中鈰元素的浸出量，結(jié)果見表1。鈰元素的最高浸出量達(dá)0.0397mg/L，樣品為編號52 的低硼硅玻璃安瓿。

 

3、 氧化鈰含量和鈰元素浸出量趨勢分析

 

由圖1 所示，83 批玻璃安瓿中氧化鈰含量和鈰元素浸出量呈現(xiàn)出一定的正相關(guān)性。

 

從氧化鈰含量的角度來看，其高低直接影響著鈰元素的浸出量。理論上，當(dāng)玻璃安瓿中的氧化鈰含量逐漸上升時，鈰元素的浸出量也會相應(yīng)增加。但鈰元素的浸出量除了受氧化鈰含量的影響外，還受其他諸多因素的影響，如氧化鈰在玻璃安瓿中的存在形式、穩(wěn)定性以及與玻璃基質(zhì)的相互作用等。因此，鈰元素的浸出量需要綜合多方因素進(jìn)行考慮。

 

從藥物安全性的角度來看，鈰元素浸出量的變化對藥品的質(zhì)量和療效可能產(chǎn)生潛在的風(fēng)險。鈰元素可能會與藥品中的活性成分發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致藥效降低或產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，應(yīng)密切關(guān)注鈰元素的浸出量，確保其在可接受的范圍內(nèi)，以保障藥品的安全性和有效性。

 

4、 小結(jié)與展望

 

本研究通過測定玻璃安瓿中氧化鈰含量與鈰元素浸出量，發(fā)現(xiàn)二者呈現(xiàn)一定的正相關(guān)性。除了受氧化鈰含量的影響外，玻璃安瓿鈰元素的浸出量還受其他因素的影響，包括：玻璃安瓿的類型；玻璃安瓿的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、成型后的處理方式；藥品的性質(zhì)，如藥液的pH、離子強(qiáng)度等；制劑生產(chǎn)過程中的清洗滅菌等工藝，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。由于鈰元素浸出量受多種因素影響，因此建議生產(chǎn)者根據(jù)玻璃安瓿的使用目的及具體使用情況設(shè)計相應(yīng)的研發(fā)方案，以控制鈰元素的浸出。

 

玻璃安瓿作為藥品存儲和運(yùn)輸?shù)闹匾萜鳎?其質(zhì)量對于保障藥品的安全性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。通過監(jiān)測氧化鈰含量和鈰元素浸出量的變化， 可以對玻璃安瓿的質(zhì)量進(jìn)行全面、準(zhǔn)確地評估。在生產(chǎn)過程中， 嚴(yán)格控制氧化鈰的含量是確保玻璃安瓿質(zhì)量的關(guān)鍵措施之一。同時也需要通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、選用高質(zhì)量的原材料等方式，降低鈰元素的浸出量， 以滿足藥用玻璃包裝容器對藥品質(zhì)量的安全性和穩(wěn)定性的要求。

 

未來，將進(jìn)一步深入研究不同種類的藥用玻璃包裝容器氧化鈰含量與鈰元素浸出量之間的關(guān)系。并通過探索氧化鈰在藥用玻璃包裝容器中的存在形式、穩(wěn)定性以及與玻璃基質(zhì)的相互作用等因素，以更好地了解鈰元素浸出量的變化規(guī)律，為藥用玻璃包裝容器的質(zhì)量控制和藥品的安全存儲提供更為精確的理論依據(jù)。