2024年1月8日，美國FDA發布《無菌類器械上市前通知(510(k))申報資料中關于無菌證明資料的遞交及審查》指南文件。該指南文件闡明在無菌類器械510(k) 申報資料中應包括的滅菌過程、熱原信息。接下來對其進行簡述，以供相關部門技術審評時參考。

一、背景

無菌類器械510(k)中，成熟的滅菌方法包括蒸汽滅菌、干熱滅菌、環氧乙烷（EO）滅菌、輻射滅菌、汽化過氧化氫、臭氧等。正在開發的全新滅菌技術并將用于I類和II類器械生產的，被視為新方法。應認真評估使用這些技術滅菌的器械是否符合GMP。對于采用新滅菌技術滅菌的器械，FDA計劃先審查其制造機構再授予510(k)許可，這將有助于確保器械的安全性和有效性，降低對人體健康帶來的風險。

二、適用范圍

該指南僅限于采用基于微生物滅活、生產最終滅菌過程無菌類器械的510(k)審查。上述滅菌過程的示例包括輻射滅菌、蒸汽滅菌、EO滅菌和新技術滅菌。不包括下述情況：

1.滅菌器本身是受510(k)管制的醫療器械。

2.基于微生物排除而非微生物滅活的過程，示例包括藥品生產中常用的除菌過濾法和無菌處理。

3.對包含動物源性材料（即人類或動物組織）的醫療器械進行滅菌的過程。

4.使用液體化學滅菌劑的過程。

5.供一次性使用器械再處理人員使用的過程。

6.關于在醫療保健機構進行再處理的可重復使用器械（以及需要在醫療保健機構進一步滅菌的非無菌一次性使用器械）。

最后，FDA指出，制造環境中使用的滅菌方法應符合FDA質量體系（QS）法規要求（21 CFR第820部分）。

三、滅菌方法

成熟方法和新方法的定義如下，并提供了每個類別的示例。

成熟的滅菌方法：

1.成熟A類：這些方法有較長的使用史，有多種渠道來源的信息可證明其安全有效，例如大量文獻、510(k)許可或者上市前批準（PMA）申請獲批以及令人滿意的QS檢查結果。對于成熟方法，例如干熱滅菌、EO滅菌、蒸汽滅菌、輻射滅菌和汽化過氧化氫滅菌，其開發、確認和常規控制已有自發制定的共識標準，且已獲得FDA認可。

示例：干熱滅菌、將器械置于固定的剛性容器中進行EO滅菌、濕熱或蒸汽滅菌、輻射滅菌（例如，伽馬輻照、電子束）、汽化過氧化氫（H2O2）。

成熟B類：還有一些其他的成熟方法不存在已獲FDA認可的專門的共識標準，但可獲得已發表的關于其開發、確認和常規控制的信息。示例：臭氧（O3）、柔性袋系統（例如：EO置于柔性袋系統中、擴散法、注射法）

新滅菌方法：

新滅菌方法指的是尚未被FDA審查并認為其足以有效滅菌相應器械使其適用于預期用途的方法。相關的已發表信息極少或不存在，FDA尚未全面評估滅菌開發和確認數據（即尚未授予采用此類方法滅菌的器械FDA許可510(k)或者批準PMA），而且也沒有FDA認可的關于開發、確認和常規控制的專門的共識標準。

如果滅菌方法采用的化學試劑尚未作為化學滅菌劑獲得FDA許可或批準，或者在科學文獻查找不到其作為化學滅菌劑使用的證據，則該滅菌方法被視為新方法。另外，如果滅菌方法同時使用多種化學試劑，而這種組合方式尚未作為滅菌劑獲得FDA許可或批準，則該滅菌方法被視為新方法，即使該組合方式中每種化學試劑單獨使用時均作為化學滅菌劑獲得FDA許可或批準。對于FDA尚未評估過的特定過程，如果已獲FDA許可滅菌器的參數發生改變，或者之前已獲許可或批準的申報資料中過程確認數據并未被評估且認為是充分的，這些方法也被視為新方法。示例：汽化過氧乙酸、高強度光或脈沖光、微波輻射、聲波、紫外線。

四、無菌類器械的滅菌信息

A.成熟滅菌方法

510(k)申報資料應包括所有下述信息。

1. 對于滅菌方法，申請方應提供以下信息：

a. 關于滅菌方法的描述；

b.關于滅菌室的描述，如果滅菌室不是剛性的、固定的（例如，柔性袋）；

c.對于成熟B類：

如果滅菌器已獲510(k)許可，則提供510(k)編號以及滅菌器的品牌（即制造商）和型號。如果滅菌器尚未獲得510(k)許可，則應予以說明；如果采用該方法滅菌的器械已獲得510(k)許可或PMA批準或者HDE，則指明之前評估該方法的申報資料編號或含有該信息的器械主文檔。

d.滅菌位置；

e.指明輻射滅菌劑量；

f.化學滅菌劑（例如：EO、H2O2），應指明器械上該滅菌劑的最大殘留量，并解釋其可以接受。

2.關于滅菌方法，描述用于確認滅菌周期的方法（例如：半周期法）。還應闡明器械滿足所有相關標準的情況。如果沒有已獲認可的標準，則應提交關于該滅菌過程的全面描述和完整的確認方案，以供審查。

3.對于無菌類器械，應指明其無菌保證水平（SAL）為10-6，除非器械預期僅與完好皮膚接觸。FDA建議預期僅與完好皮膚接觸的器械的SAL為10-3。

4.以下類別的器械應符合熱原限值規范：植入物；與心血管系統、淋巴系統或腦脊液直接或間接接觸的器械，包括具有類似全身暴露的器械；或被標記為無熱原的器械。

注：監管機構建議使用“不具有致熱原性”或“符合熱原限值規范”來代替“無熱原”，除非可以證明熱原已被徹底清除。另外，對于應滿足熱原限值規范的器械，建議在標簽中指明該器械不具有致熱原性。

申請方應提供下述信息：

a.描述確定器械滿足熱原限值規范的方法（例如：細菌內毒素試驗（BET）；

b.對每個批次進行內毒素試驗，或者不進行內毒素試驗，則提供用于過程中試驗和/或成品放行的抽樣計劃信息的聲明；

c.指明所選試驗限值；和

d.解釋為什么選擇這樣的內毒素限值。

建議BET的內毒素限值如下：一般醫療器械（例如，血液接觸和/或植入式器械）為20個內毒素單位（EU）/器械，接觸腦脊液的器械為2.15 EU/器械。參見：

5.申請方應描述器械包裝（無菌屏障系統）以及該包裝如何維持器械的無菌性，并描述包裝試驗方法，但無需描述包裝試驗數據。

B.新滅菌方法

除上文指明的信息外，對于所有的新滅菌方法，申請方還應該在510(k)中提供下述信息：

1.關于滅菌過程的全面描述；

2.用于確認滅菌周期的方法（例如，半周期法）；

3.確認方案；

4.滅菌確認數據。申報資料中還應指明所有適用的已發表科學文獻。關于新滅菌方法，根據申報的特定器械，FDA可能還會要求提供更多的信息。

以上是對FDA該文件主要內容的簡介。對其進行研究探討，有助于借鑒國際先進經驗和工作方式，提高我國對無菌產品的審評效率，降低臨床使用風險，從而更好地促進我國醫療器械行業發展。