分析了生產結束到設備清潔的時間間隔的界定與確認，設備清潔結束到下一輪生產啟動設備投入生產的時間間隔的界定與確認，設備清潔狀態維持等清潔要素在清潔驗證中的有效性，并依托微生物限度指標對密閉性設備、開放類設備分別進行清潔的持續受控狀態研究，為實現藥品生產全生命周期的藥品生產設備設施的持續受控提供了清晰的管理思路，有效控制并降低清潔管理方面的藥品質量風險，為設備的持續驗證狀態管理提供有力的驗證數據支持，為持續穩定的生產出符合預定用途和注冊要求的藥品提供清潔保障。

Part.01 藥品生產的清潔驗證及其管理要求

藥品 GMP 規范的宗旨是預防污染、交叉污染、混淆與差錯等風險，為了能夠滿足這一法規要求，需要制定詳細的專用清潔規程，并通過清潔驗證來確認清潔規程的有效性。譚克輝的論文《對藥物配制罐和灌裝機清潔消毒驗證的探討》提供了清潔規程的主要內容［1］。藥品 GMP 規范通則對清潔驗證的具體要求［2］，如: 清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。已經有很多專家和論文專著對清潔驗證的方法和測試項目開展了討論，討論的焦點是產品生產結束后的藥物殘留控制及清潔效果的確認，關注清潔驗證中間隔時間管理的比較少，然而也正是清潔之后的維持清潔狀態的間隔時間管理銜接了藥品生產設備的持續受控狀態管理，提供了藥品生產設備設施的全程受控管理的重要數據信息。本文就階段性生產組織方式中非滅菌用的生產設備的清潔驗證及清潔狀態的維護開展相關探索，為藥品生產的間歇期間持續受控狀態的管理提供有益的思路。

《確認與驗證》附錄要求清潔驗證對潛在的微生物污染進行評價，考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限。階段性生產組織方式還應考慮階段性生產的最長時間和最大批次數量。根據這一要求，階段性生產組織方式( 或者藥品間歇式生產) 的清潔驗證的主要考察點就需要包含設備清潔后的存放狀態及清潔后至再生產啟動后投入使用前的時間間隔的確認。當然，連續生產的情形中的生產設備清潔完成后，也不都是直接就用于下一批次產品的生產，同一設備用于連續兩個批次產品的生產之間也有長短不定的間隔時間，即便是僅有較短的 3 ～ 5 d 的間隔，也需要將這期間的設備清潔狀態的監控數據納入清潔驗證。這一間隔時間就是清潔驗證數據所支持的階段性生產的有效時間，超出這一間隔時間，設備的清潔狀態就沒有保障，意味著設備狀態就可能失控。如果清潔驗證的數據不能支持足夠長的階段性生產間隔時間，那么合理的處理方式就是根據清潔驗證所能支持的最長存放時間來組織對生產設備進行周期性的清潔處理，確保階段性生產( 或間歇式生產) 組織的全部要素均處在藥品 GMP 規范管理的“持續受控”狀態。當然，清潔驗證里面的最長存放時間確認應充分考慮不同情形下的最長可能存放時間及能有效利用的各種清潔驗證狀態的維護措施。

Part.02 藥品階段性生產組織方式及其風險控制措施

《藥品生產質量管理規范(2010 年修訂) 》中術語“階段性生產方式［2］”的定義為: 在共用生產區內，在一段時間內集中生產某一產品，再對相應的共用生產區、設施、設備、工器具等進行徹底清潔，更換生產另一種產品的方式。關于藥品階段性生產的上述定義涉及兩個品種的共線生產，在該模式下，要生產 B產品，就只能暫停 A 產品的生產，根據產品的市場情況來階段性的組織不同產品的生產。《藥品共線生產質量管理指南(征求意見稿) 》指出藥品共線生產的污染途徑包括有藥物殘留、機械轉移及空氣傳播，風險的控制措施主要有: (1) 藥物殘留造成的污染，藥物成分的殘留限度控制是清潔驗證及清潔管理的關注焦點; (2) 產品或設備轉移時產品殘留通過手套進入另一產品而引發污染，減少共線生產的設備或設備關鍵部件是必要的措施; (3) 共線生產工序的凈化空調系統不可避免的帶來交叉污染，這就需要更換高效過濾器并對風管進行必要的清潔消毒，落實好藥品生產的防塵措施; (4) 操作的人為失誤造成物料、產品、標簽等的混淆。除藥物殘留以外的質量風險在間歇式階段生產中均有可能存在。

藥品的階段性生產是將生產設備徹底清潔后生產另一品種，當然也包含不生產任何品種的間歇式生產。而藥品GMP管理所關注的焦點問題是: 不論是否在產品的生產期間，設備設施及其他要素均應處于“持續受控“的狀態，不能容許出現沒有組織藥品生產時相關的設備設施未管理或者管理失控的情形。很顯然，作為“清潔驗證”構成部分的“徹底清潔”成了其中的關鍵措施。只有更全面更詳細的清潔驗證方案設計，才能為”階段性生產”乃至“間歇式階段性生產”提供具有充分說服力的驗證支持。

清潔驗證是藥品生產所要求的重要確認與驗證項目之一，國內外行業協會都對此提供了全面的技術指導，如《ISPE 基準指南: 清潔驗證生命周期–應用、方法和控制(ISPE BaselineGuide: Cleaning Validation Lifecycle: Applications，Methods，andControls) 》。顏若曦等的論文《藥品生產設備清潔驗證要點及缺陷分析》［3］分析了 2015～ 2018 年的檢查記錄中清潔驗證相關的要點與缺陷，占比較大的有: 殘留限度標準、數據可靠性、部分設備未開展清潔驗證、清潔方法、取樣方法與回收率。可見，清潔驗證是實施藥品 GMP 規范的難點，我們需要從不同的角度來研究清潔驗證，要結合生產品種、生產方式、清潔持續驗證狀態的維護方法及其有效性措施，來制定行之有效的清潔驗證使用的測試方法，確保清潔驗證、清潔規程的有效性，確保生產間歇期間、階段性生產方式下，設備設施的清潔狀態持續受控。

Part.03 關于清潔驗證持續驗證狀態的進一步探討

為了預防污染與交叉污染，藥品 GMP 規范第一百九十七條介紹了很多生產過程中防止污染和交叉污染的措施，要求定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。作為最后的預防污染方式，清潔驗證是最后一道防線，也備受關注。

結合藥品 GMP 生產過程的預防污染措施，我們不妨將清潔驗證的持續狀態理解為兩個相對獨立的階段，第一個階段是在有凈化空調正常運行及必要的消毒、滅菌的保護措施下，對設備進行的“清潔”操作。其目的是在藥品生產相應工序的操作全部結束后消除設備上的藥品及微生物的殘留，是清潔管理、清潔驗證的基礎環節。第二個階段是生產操作及清潔處理結束后到下一周期生產啟動后設備再次投入產品生產前的生產間隙期，生產間隙期內空調系統屬于關閉或者”值班“運行的低頻率狀態。在后一階段中，已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放，通過嚴格的間隔時間控制，確保設備設施處于持續驗證狀態，沒有粉塵積聚，也沒有微生物滋生。很顯然，要確保生產設備始終處于持續受控狀態，也只能通過相關清潔驗證的間隔時間來尋求有效的數據支持了。

根據藥品 GMP 規范建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準的理念要求。清潔驗證的目的至少要包括: (1) 為建立設備使用后至清潔的最長時間間隔提供驗證支持; (2) 為建立設備在生產使用條件下清潔并“干燥存放”條件下的最長存放時間提供數據支持，作為啟動下一輪產品生產設備投入生產使用的持續受控的“最長間隔時間”。通過這兩個時間間隔的控制，藥品生產設備在整個生產期間、階段性生產(或間歇式生產) 的間隔期間都處于持續受控狀態，也就做到了設備設施管理的全過程受控，藥品生產管理也就符合了 GMP 持續受控管理的要求。

3.1 密閉類設備的清潔驗證與階段性生產的組織

以反應罐、配制罐為典型代表的密閉設備，其清潔驗證方案應結合設備管理、生產管理的評估，結合階段性生產的間歇生產組織方式，明確其“持續驗證狀態”以及維持“持續驗證狀態”的有效方法。密閉設備清潔驗證的考察清潔規程的有效性，比如: 清潔后的檢查要求、干燥和儲存條件(含最長的儲存有效時間) ; 清潔周期、有效期，超過有效期的清潔處理等。

結合階段性生產的組織要求，密閉類容器的清潔驗證重點包括有: (1) 考察在潔凈空調系統保護下生產操作結束后到開始設備清潔操作之間的時間間隔，確保在特定的間隔時間內，設備能快速的清潔干凈，避免因長時間沒有清潔殘留的藥液干涸而形成難以清潔的殘留死角; (2) 在潔凈空調系統保護下清潔操作的最差工藝條件的考察，設備清潔規程具體操作要求及清潔參數的有效性考察; (3) 在潔凈空調系統保護下設備清潔后的干燥處理的相關工藝參數的最差條件考察，確保設備清潔后的存放條件符合生產工藝的要求; (4) 工藝設備密閉的有效性測試，如果不能有效密閉，只能當做開放設備管理，對環境的依賴性更大; (5) 工藝設備清潔并密閉后，在最差環境條件下，最長的保持時間(清潔周期) 的確認; (6) 密閉生產設備在凈化空調系統自凈合格后使用前的再清潔程序確認，其中也包括設備啟用前的環境條件保障性能方面的確認。

通過上述的全方位的清潔驗證測試，為生產期間的良好環境保護條件下工藝設備的清潔操作及生產間歇期間的無保護環境的最差條件下的密閉設備的“持續驗證狀態”維護提供數據支持，通過測試數據來證明密閉設備在生產期間及非生產期間均維持“持續驗證狀態”，以此來證明在最長的生產間歇期間，工藝規程的最差條件下，工藝設備仍能持續符合藥品GMP規范的要求。

3.2 開放類設備的清潔驗證與階段性生產的組織

開放類生產設備主要是沒有明確設備邊界，生產過程中以設備的整體動作來完成生產任務，典型代表是洗灌封生產線的洗瓶機、灌裝機、軋蓋機及隧道烘箱。開放類生產設備一般不與藥品直接接觸，也沒有可嚴格密閉的部件，其清潔驗證更多的就是靠注射用水的反復沖洗及壓縮空氣吹干。不論是否有凈化空調系統保護，其清潔效果更多的取決于清潔用水及潔凈壓縮空氣的潔凈度情況。其清潔驗證過程中要更多的關注注射用水或潔凈壓縮空氣的供應情況。

很顯然，這類設備的持續驗證狀態的維護更多的依賴于公用系統及生產環境的維護保養，所以需要更嚴格的監控生產間隙期間的生產環境的維持與保護，減少人員的干擾。設備清潔驗證需要在特定環境保護措施下對相應的清潔效果進行確認。其清潔后有效儲存的間隔時間有賴于公用系統及環境設施的維護及其有效期的確認，只有在公用系統及環境設施有效時間內確認開放設備的“持續受控狀態”才有意義。

Part.04 階段性生產或間歇式生產背景下清潔驗證的時間間隔管理

對于藥品的連續生產，其間也是相對有長短不一的間隔時間，不過這個間隔時間比較短，可能是數小時，也可能就是幾天。而階段性生產或間歇式生產的組織方式的生產間隔時間可能長達數月。在沒有生產任務下要維持生產設備及設施的持續受控，確實是生產管理的極大挑戰，或者說就是產品生產之外的“負擔”。要確保生產設備設施的持續受控，其核心就是清潔驗證，是清潔驗證中關于間隔時間及清潔周期測試的有效性。不論是密閉類生產設備還是開放類生產設備，其清潔效果及清潔驗證都有必要考慮與設備清潔相關的各個間隔時間，確保生產設備的持續受控。

作為設備清潔后存放時限的確認測試項目，其關注焦點不再是清潔驗證通常關注的藥物殘留限度控制水平，而是微生物污染限度或者微生物的滋生情況，這些主要與清潔用的注射用水、表面的完整性情況及表面吹干用的潔凈壓縮空氣等有關。雖然藥品生產能夠采用的微生物控制措施包括有強酸強堿或其他更強烈的措施，但從生產設備設施的持續受控管理來看，不允許滋生微生物后再強行消除或者有清潔衛生死角的存在，否則都會導致生產設備設施的失控，將意味著藥品生產過程中質量風險的增加。

作為確保生產設備設施持續受控的關鍵所在，具體的清潔驗證方案中還需要考慮如下的兩點: (1) 清潔驗證的持續驗證狀態是一個什么樣的狀態? 有什么樣狀態參數? 比如設備表面的完整性程度、表面的干燥程度、空氣的相對濕度、環境的潔凈度、藥物殘留限度、表面微生物限度、設備的密封性能，如果不能確切的描述其驗證狀態，要想達成確認與驗證要維持持續驗證狀態的目標，就有點不切合實際了。(2) 對于清潔驗證中維持持續驗證狀態的方法，不論是密閉類設備，還是開放類設備，產品生產間歇期要維持其清潔狀態，關注的焦點在于微生物的控制，在生產間隙期間或者清潔結束后干燥保存的同時，可以使用有效的消毒方式來控制微生物負荷來維持其持續驗證狀態，比如氣態過氧化氫消毒、紫外線輻照 30 min 等措施。當然具體如何實施，這些措施的消毒效果不一定要在清潔驗證項目中完整體現，只需要體現具體的處理過程及最后的驗證測試結果就可以了。

通過本文的研究不難看出，清潔驗證的管理中，除了常規的對藥物殘留限度的監測外，還要關注在特定的生產條件及藥品生產最差條件下，清潔相關的各種間隔時間、清潔效果的維持時間。通過間隔時間的控制來支撐藥品生產的生命周期內全過程的持續受控，有效控制并降低清潔管理方面的藥品質量風險，為設備的持續驗證狀態管理提供有力的驗證數據支持，為持續穩定的生產出符合預定用途和注冊要求的藥品提供清潔保障。

參考文獻：

［1］ 譚克輝．對藥物配制罐和灌裝機清潔消毒驗證的探討［J］．局解手術學雜志，2007( 2) : 129．

［2］ 衛生部．藥品生產質量管理規范［EB/OL］．( 2011－1－17)［2021－8－7］．https: / /www．docin．com/p－2641415728．html．

［3］ 顏若曦，曹軼，董江萍．藥品生產設備清潔驗證要點及缺陷分析［J］．現代藥物與臨床，2020，35( 7) : 1484－1488．

本文作者王正會、張黃梅、劉興，國藥集團貴州血液制品有限公司，來源于山東化工，僅供交流學習。