對我國與美國、歐盟、日本為代表的其他 ICH主要國家和地區的現行法規和當前監管實踐的對比，提煉在藥品注冊檢驗方面的差異，以供我國持續調整和改進藥品注冊檢驗 管理的參考借鑒。為了突出相關信息和因素，以表格形式歸納如下。

對比所示，我國長期以來將藥品注冊檢驗的實驗研究過程作為核準藥品注冊標準的檢驗技術支撐，在當前監管實踐中，進口藥品標準復核研究工作具有為口岸藥品檢驗提供科學實驗基礎，使制藥企業遵循我國的監管要求的歷史意義。

但其他 ICH 國家和地區并不將藥品注冊檢驗作為常規的注冊管理要求，僅在涉及批簽發或者有因的特別情形下在注冊審評過程中要求檢驗，注冊標準的核定工作也主要基于對申報資料的技術審評，而非對樣品的實驗室檢驗。

另一方面，我國的藥品上市后監管以藥品注冊標準為判定假藥、劣藥的依據，假藥、劣藥 的處罰決定應當依法載明藥品檢驗機構的質量檢驗結論，官方藥檢機構的檢驗是我國藥品上市后監管的重要措施。因此，在藥品注冊審評過程中會格外關注核準的藥品注冊標準在上市后官方藥檢機構開展監管檢驗的實驗室適用性。可見，在討論其他 ICH 國家和地區藥監實踐對藥品注冊檢驗管理的調整改進的借鑒意義時，也需進一步研究其上市后藥品檢驗的要求。如下表歸納:

我國投入巨大的行政和技術資源、由官方藥檢機構開展上市藥品的質量抽查檢驗。相較之下，除了批簽發管理的疫苗、血液制品等藥品外，其他 ICH 國家和地區則更偏向于要求持有人履行責任，確保藥品質量并上市藥品的放行檢驗。

國外經驗對我國藥品注冊檢驗管理的啟示

通過前述藥品注冊檢驗要求方面中國與 ICH 其他國家對比的異同，值得借鑒的啟示如下:

在臨床試驗申請階段，我國與美國、歐洲和日本基本一致，臨床試驗申請審評過程中均不要求開展藥品注冊檢驗(疫苗等特殊情形除外)，否則難以實現較快完成臨床試驗的審評審批。我國自 1978 年開始要求藥物臨床試驗申請注冊檢驗，到 2007 年免除了除生物 制品外的藥物臨床試驗申請的注冊檢驗，再到 2018 年免除了除疫苗外的所有藥物臨床試驗申請的注冊檢驗，是一個基于風險考慮逐步探索、逐步放開的過程。這個過程既是藥品監管科學的發展，也與我國制藥行業的整體合規水平以及監管合規整頓成果相關。

行業更有序的發展現狀能夠支撐基于風險考慮采取的更高效的監管措施，取消注冊檢驗， 顯著地加快了臨床試驗申請的審評審批速度(從 2017 年首輪審評審批平均用時約為 120 個工作日，到當前 60 工作日內完成審評審批)，有力促進了新藥創制和中國參與新藥全球同步 研發，更好地滿足了患者用藥需求。

• 在上市許可申請階段，1978 年至今，上市許可申請審評時我國一直將藥品注冊檢驗尤其是標準復核的實驗研究作為核定藥品注冊標準的技術依據 。雖然通過工作程序的調整和優化，將注冊審評和注冊檢驗由依次串行調整為大致的同時并行開展，并且允許將注冊檢驗前置于上市許可申請提交前開展，但囿于實驗研究客觀上的耗時周期、尤其是新分析方法轉移時不可避免的實驗室適用性探索過程，藥品注冊檢驗仍是制約上市許可審評審批提速的關鍵步驟。與之相較，美國、歐洲和日本的監管實踐具有借鑒意義:

1)· 美國· 盡管法律規定了 FDA 有權啟動注冊檢驗且申請人應留樣備檢，但除了審評階段即啟動批簽發程序的生物制品外，FDA 在上市許可審評過程中鮮少實際啟動檢驗。 FDA 基于風險通常不啟動上市許可申請注冊檢驗、如有因情形可在審評過程中的現場檢查時要求現場檢驗或者抽樣送往 FDA 實驗室檢驗、以及在上市許可申請審評期間 即通過FDA 實驗室檢驗開展批簽發相關工作的做法，值得我國借鑒。

2) 歐盟 與美國相似，歐盟雖有藥品注冊檢驗的法律依據，但實踐中注冊檢驗并非常規措施而是有因觸發的特別措施。審評中發現問題啟動檢驗與審評中發現問題啟動檢查的嚴重程度相當，并且一旦基于審評要求啟動注冊檢驗，審評員需制定具體的檢驗要求和方案，值得我國借鑒。

我國已有關于注冊審評期間基于風險、基于審評需要啟動檢驗和核查的規范性文件，但目前僅對啟動核查的風險因素和風險等級給予較為明確的考慮，檢驗涉及的品種風險因素和等級判斷，且研發生產主體合規因素和風險等級管理的指導原則尚在征求意見，尚缺乏針對啟動注 冊檢驗的風險因素和風險等級判定的細則。有必要參考歐盟的做法，基于明確的審評考慮啟動注冊檢驗，且一旦啟動注冊檢驗，應當針對審評需要的具體檢驗問題制定具體的檢驗要求和方案。

3) 日本 日本上市許可申請注冊程序中并未設置注冊檢驗的流程，日本要求藥品批準上市后持有人必須在日本境內的實驗室(持有人的自有實驗室或者委外實驗室)完成批 檢驗放行，持有人有責任管理批檢驗放行的實驗室，且在上市許可申請中注明該實驗室的做法，值得我國借鑒。

如前所述，美國、歐盟和日本均不對上市后變更啟動注冊檢驗。基于風險的考慮和開展注 冊檢驗的目的，建議減少啟動注冊檢驗的上市后變更事項，尤其是對于不改變藥品注冊標準的 檢項及檢驗方法、未產生超出現有藥品注冊標準控制范圍的新的關鍵質量屬性的藥學變更(工藝變更、原輔包供應來源變更、生產場地變更等)可考慮不啟動藥品注冊檢驗。

對于已有藥品注冊標準發生改變必須對其科學合理性重新復核、或者已有藥品注冊標準不足以檢出變更產生的新的關鍵質量屬性變化的情形，若確需通過藥品注冊檢驗的實驗研究支持藥品審評，則建議基于審評需要提出針對性的注冊檢驗要求，制定結構化的檢驗要求細則以便持有人能夠據此預見可能需要啟動標準復核的檢項和內容，并能夠據此在提交變更補充申請前 提出前置的注冊檢驗，減少注冊檢驗對審評審批時限的影響。

此外，除了上述質控技術因素外，還建議將藥品研發生產主體的合規因素納入啟動藥品注 冊檢驗、尤其是上市后變更啟動藥品注冊檢驗的考慮，審評過程中基于企業的合規情況建立信用記錄，對合規情況良好的企業減少藥品注冊檢驗。

• 在藥品上市流通過程中，我國更加依賴各級藥檢機構進行上市藥品質量抽查檢驗和口岸藥檢機構進行藥品進口通關抽查檢驗。相較而言，美國、歐盟和日本更強調藥品持有人的責任，包括由持有人完成上市銷售藥品的檢驗以確保藥品質量。

參考文獻：藥品注冊檢驗管理相關問題研究， RDPAC，2023.12