藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要的組成部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用。它不僅賦予藥物一定劑型，并且對(duì)給藥途徑以及產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)藥物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影響。由于輔料成分的復(fù)雜性，一旦出現(xiàn)問題，很難找出問題的根源所在，可能會(huì)影響藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量。因忽視對(duì)輔料風(fēng)險(xiǎn)的控制，從而引發(fā)了不少輔料藥害事件，如輔料丙二醇被二甘醇（DEG）污染的撲熱息痛糖漿導(dǎo)致多名兒童死于急性腎衰；2006年中國(guó)“齊二藥”藥害事件中，因DEG冒充輔料丙二醇造成11人死亡。

針對(duì)國(guó)內(nèi)輔料安全問題，2006年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，規(guī)范要求輔料生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施質(zhì)量管理以確保輔料具備應(yīng)有的質(zhì)量和安全性。2016年8月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，藥用輔料從注冊(cè)審批制度轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)聯(lián)審評(píng)審批制。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制以制劑需求為核心，推動(dòng)了輔料供應(yīng)商自主登記備案進(jìn)程。但諸多與輔料相關(guān)的政策法規(guī)、管理文件和技術(shù)指南等仍有空缺，如藥用輔料生產(chǎn)管理、變更、供應(yīng)商審計(jì)等等。在關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的大背景下，藥用輔料更多強(qiáng)調(diào)的是以制劑需求為核心，對(duì)于藥用輔料的生產(chǎn)者和使用者，乃至于監(jiān)管者都需要時(shí)間進(jìn)行思維轉(zhuǎn)變，與時(shí)俱進(jìn)。

放眼國(guó)際，2016年歐盟EU發(fā)布了輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南作為GMP附錄，要求MAH對(duì)包括輔料在內(nèi)的藥品生產(chǎn)所有物料供應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2017年，在歐洲國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（EFPIA）支持下，歐洲國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（IPEC-Europe)和藥品質(zhì)量組織（PQG）開發(fā)了輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（圖1）。

1.輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基本考慮

輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及管理應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)，落腳點(diǎn)在于保護(hù)患者。但國(guó)內(nèi)僅僅對(duì)輔料生產(chǎn)者提出具體的輔料GMP要求，且尚未建立完善的輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系與指南，特別是對(duì)MAH。本文在歐盟輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南以及現(xiàn)有行業(yè)協(xié)會(huì)評(píng)估原則的基礎(chǔ)上，從輔料來源、功能相關(guān)性指標(biāo)、給藥途徑等方面出發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估論述，為輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供借鑒。

1.1.輔料來源

《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)），在公告中首次將藥用輔料分級(jí)別，分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料。其中高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料見圖2。其中，與其他高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料相比，動(dòng)物來源藥用輔料存在一定特殊性。按化學(xué)組成分類，動(dòng)物來源藥用輔料可分為結(jié)構(gòu)明確的單一化合物（如乳糖）、多種結(jié)構(gòu)明確的單一化合物所組成的混合物（如硬脂酸）、比例和/或結(jié)構(gòu)不明確的多組分混合物（如明膠）等。

圖2 高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料分類

按2020版《中國(guó)藥典》三部生物制品通則“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制”，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度將輔料分為四類：第1級(jí)為較低風(fēng)險(xiǎn)的輔料，這類輔料是已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑。第2級(jí)為低風(fēng)險(xiǎn)的輔料，這類輔料為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)并按照中國(guó)現(xiàn)行GMP生產(chǎn)的化學(xué)原料藥。第3級(jí)為中等風(fēng)險(xiǎn)的輔料，這類輔料是按照藥用輔料GMP生產(chǎn)，取得國(guó)家藥用輔料批準(zhǔn)文號(hào)，或按照國(guó)家備案管理的非動(dòng)物源性藥用輔料。第4級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的輔料，這類輔料包括除上述1～3級(jí)以外的其他輔料、非化學(xué)原料藥或非藥用輔料用作生物制品輔料、非注射用的化學(xué)原料藥或藥用輔料用作生物制品注射劑輔料時(shí)，應(yīng)按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)第4級(jí)的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制。

綜上，藥用輔料來源廣泛，本文將藥用輔料的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)3類：

1.2.給藥途徑

同一種輔料可用于不同給藥途徑的制劑，但輔料對(duì)接受不同給藥途徑患者的影響程度不同。國(guó)際藥用輔料聯(lián)盟（IPEC）按給藥途徑對(duì)于輔料風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行如下排序：局部用藥＜口服、陰道和直腸用藥＜肺部、吸入用藥＜腸外、眼用和開放性傷口用藥。《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)），在公告中也將用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥用輔料列為高風(fēng)險(xiǎn)輔料。

因此，本文按照給藥途徑將藥用輔料的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)3類：

注：若為12歲以下兒童和/或孕婦或哺乳期婦女服用的藥物，應(yīng)判定為高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1.3.輔料功能性

輔料所具備的功能性對(duì)制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）可能有重要影響。對(duì)于藥用輔料的應(yīng)用，不僅僅是制劑成形及工藝過程順利進(jìn)行的需要，而且對(duì)于制劑性能、生物利用度以及藥物緩控釋都具備重要作用。因此，對(duì)藥效能產(chǎn)生顯著影響的藥用輔料，可歸屬于高風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)CPP或CQA有產(chǎn)生影響的，可歸屬于中風(fēng)險(xiǎn)，如片劑填充劑的類型或比例變化可能會(huì)影響片劑的溶出度等；對(duì)藥品生產(chǎn)CPP或CQA無明顯影響的歸屬為低風(fēng)險(xiǎn)，如包衣材料的色素。

2.輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1.內(nèi)部評(píng)估

2.1.1. ICH Q9將風(fēng)險(xiǎn)定義為“傷害發(fā)生概率和傷害嚴(yán)重程度的組合”[]，本文將ICH Q9的基本原則與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)合起來，以此作為藥品上市許可持有人（MAH）對(duì)輔料供應(yīng)商所提供的輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基本原則，同時(shí)也適用于監(jiān)管方對(duì)輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.1.2. 將“1.2給藥途徑AR”與“1.3輔料功能/用途相關(guān)性FP”通過風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估矩陣進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)劃分：

2.1.3. 將步驟（1）中的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)再與“1.1輔料來源”通過風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估矩陣進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)劃分：

2.1.4. 通過以上矩陣得出內(nèi)部評(píng)估的藥用輔料風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)應(yīng)的輔料供應(yīng)商也匹配相對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，此處需要注意如果同一輔料供應(yīng)商提供多種類型的輔料，需按照最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)管控。

2.2.外部評(píng)估

2.2.1.根據(jù)內(nèi)部評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論，對(duì)相應(yīng)的輔料供應(yīng)商的技術(shù)能力和質(zhì)量體系符合性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。需要強(qiáng)調(diào)的是，供應(yīng)商的確認(rèn)從來都不是供應(yīng)商單獨(dú)本身，而是要與提供的輔料及其各自的用途相結(jié)合。供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)階段基本上涵蓋兩個(gè)方面：

1) 對(duì)輔料的初步評(píng)估，以評(píng)估輔料的質(zhì)量及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況。

2) 評(píng)估供應(yīng)商的設(shè)施和/或質(zhì)量管理體系，以評(píng)估供應(yīng)商是否能夠持續(xù)提供符合所需質(zhì)量的輔料。

2.2.2. 在供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)階段以上兩個(gè)方面可并行。因此，針對(duì)藥品生命周期的不同階段以及所涉及的輔料的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，進(jìn)行不同類型的評(píng)估項(xiàng)目：

2.2.3. 根據(jù)供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)結(jié)果，一般可分為通過、整改后通過、不通過。

2.3.供應(yīng)商定期維護(hù)

2.3.1.一旦輔料供應(yīng)商資質(zhì)評(píng)估合格，批準(zhǔn)納入MAH合格供應(yīng)商清單，MAH同時(shí)需建立供應(yīng)商監(jiān)控計(jì)劃，以維持合格狀態(tài)。供應(yīng)商監(jiān)控計(jì)劃包括定期的重新評(píng)估，基于供應(yīng)商績(jī)效評(píng)估，主要包括質(zhì)量表現(xiàn)方面（例如物料或服務(wù)質(zhì)量、審計(jì)結(jié)果、合規(guī)問題、偏差響應(yīng)、RFT%等)、其他績(jī)效方面（例如供應(yīng)鏈問題、按時(shí)交貨與否等）。建議制定以下再評(píng)估的頻次，如表3所示：

表3：重新評(píng)估頻次制定參考

2.3.2. 如果在監(jiān)控期內(nèi)表現(xiàn)不佳，可實(shí)施較短的審查頻率，作為一種風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。嚴(yán)重的負(fù)面表現(xiàn)將導(dǎo)致合作終止。如果有關(guān)輔料供應(yīng)商是唯一合格的供貨來源，并且停用將對(duì)患者獲取藥物造成嚴(yán)重影響，企業(yè)需要采取進(jìn)一步措施，短期內(nèi)緩解風(fēng)險(xiǎn)，如額外加強(qiáng)控制，或加強(qiáng)問詢，以幫助和改善供應(yīng)商的質(zhì)量體系。一般采取的風(fēng)險(xiǎn)降低措施包括：

調(diào)整審計(jì)頻率；

增加質(zhì)量監(jiān)督（例如與供應(yīng)商定期開展質(zhì)量改進(jìn)會(huì)議、駐廠監(jiān)督）；

若已采用減項(xiàng)測(cè)試，可重新調(diào)整為全檢并制定全檢頻率，制定具體的風(fēng)險(xiǎn)緩解計(jì)劃。

結(jié)論

輔料是影響產(chǎn)品安全性和有效性的重要因素之一。無論是輔料使用者、生產(chǎn)者還是監(jiān)管者，應(yīng)當(dāng)建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意識(shí)，對(duì)輔料采用適當(dāng)?shù)墓芾恚疚膬H是拋磚引玉，隨著輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的積累，還將出現(xiàn)更合理更有效的風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)手段。誠(chéng)然，輔料風(fēng)險(xiǎn)管理是手段，光靠MAH監(jiān)控不能解決整個(gè)制藥行業(yè)里輔料管理存在的問題，這就需要整個(gè)輔料行業(yè)加強(qiáng)統(tǒng)一GMP意識(shí)，嚴(yán)格按照輔料GMP進(jìn)行生產(chǎn)，同時(shí)監(jiān)管部門需嚴(yán)格按照輔料GMP進(jìn)行監(jiān)管，從而確保藥用輔料的質(zhì)量，以促使輔料行業(yè)更加符合市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)，最終達(dá)到質(zhì)量保證和共贏的目標(biāo)。