研究背景

在2012年至2023年的12年間，FDA批準了48種含有無定形固體分散體（ASD）的藥品（DP）。眾所周知，難溶性藥物如春潮翻涌般奔襲而來。已經研究了許多解決口服藥物產品溶解度限制的固態形式和制劑策略，包括鹽型、共晶、環糊精、脂質制劑、納米晶體和無定形固體分散體。其中，值得注意的是，FDA批準的無定形固體分散體制劑的數量自推出以來一直在穩步增加，ASD技術成為提高難溶性藥物口服生物利用度不可忽略的力量。為了成功地利用無定形固體分散體來增強藥物遞送，必須在制造過程和制劑產品的保質期內保持藥物的無定形形式。此外，口服給藥后，無定形基質會水合，藥物會溶出。如果藥物在暴露于生物體液后短時間內結晶，無定形制劑的溶解度優勢將無法實現。因此，有必要評估藥物在不同環境條件下的結晶趨勢，并制定通過添加結晶抑制劑來改變結晶動力學的策略；對于固體分散體，聚合物是最廣泛使用的結晶抑制劑。

圖1 ASD開發的關鍵考量-貨架期穩定性和溶出“彈簧-降落傘”1

情形分析

迄今為止，FDA批準的ASD通常由一系列不同的聚合物配制而成。這些聚合物分為無定形中性聚合物（PVPVA、HPMC、HPC和PVP）、無定形離子聚合物（HPMCAS、HPMCP、聚甲基丙烯酸酯）和結晶聚合物（PEG，聚乙二醇）。聚合物的選擇是多方面的，因為聚合物具有多種功能，例如通過混溶性、藥物-聚合物相互作用和抗塑化來增強物理穩定性，作為溶出速率增強劑，抑制過飽和溶液的結晶以及作為加工助劑。除了處方和制造工藝原因之外，單一來源聚合物的供應穩定性和使用偏愛是聚合物選擇的關鍵驅動因素。

圖2.用于配制ASD的聚合物的頻率2

從圖2可知，PVPVA存在于大多數ASD中（百分比：48.7%），而HPMCAS是第二常見的（百分比：29.7%）。試圖推測在此數據集中選擇聚合物的原因：

HPMC（百分比：8.1%）的選擇受到限制，可能因為它在許多有機溶劑中相對不溶。

HPMCP（百分比：2.7%），未來可能會作為HPMCAS的替代離子聚合物獲得更大的應用。HPMCP最常由信越提供，有HP-50和HP-55兩種等級。HP-50和HP-55分別溶于pH5.0和5.5。

聚甲基丙烯酸酯（百分比：2.7%），腸溶聚合物家族，包括可溶于pH值高于5.5的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物（例如，Eudragit L100-55），或可溶于pH值高于6的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如，Eudragit L100）。

PVP（百分比：2.7%）PVPVA與化學相似，由于其吸濕性高，將來可能會減少使用頻率。

HPC（百分比：2.7%）尚未被證明與藥物分子具有顯著的混溶性，因此其使用在未來可能不會擴大。

PEG（百分比：2.7%）是一種結晶聚合物，因此超出了穩定無定形藥物的標準。在Envarsus XR中，他克莫司溶解在熔融的PEG中，然后噴灑到粉末床上（熔融造粒過程）。由于其低劑量和物理化學性質，他克莫司也可能不需要聚合物來穩定。

PVPVA的選擇可能部分歸因于其易于加工的熱熔擠出（HME）。應用HME工藝的13個ASD中有12個使用這種聚合物（圖3a）。PVPVA在暴露于擠出過程的高溫下具有出色的熱穩定性，并具有出色的粘彈性，可實現較寬范圍的加工溫度設計空間。PVPVA是一種中性（非離子）聚合物，具有中等吸濕性，可溶于許多有機溶劑，也是許多化合物的優良結晶抑制劑。PVPVA在接觸水時形成強凝膠，這對于藥物產品配方來說可能是一個挑戰，其中凝膠層中的無定形-無定形相分離或結晶可能會對水合后的釋放性能產生不利影響。此外，PVPVA可從多個供應商處獲得。

HPMCAS是用于噴霧干燥ASD的最常見聚合物，50% ASD中使用該聚合物（圖3b）。可以選擇HPMCAS的原因包括其在許多有機溶劑中的溶解度，低吸濕性，pH值5.5-6.5以上的pH敏感釋放以及出色的結晶抑制性能。HPMCAS有三種等級（L、M、H），它們的琥珀酰基和乙酰取代不同，導致其pH溶解度分布不同。其中，HPMCAS L和M型號在研究中最常見，因為與HPMCAS H相比，它們在相對較低的pH條件下可溶。HPMCAS比在HME工藝中使用的PVPVA更具挑戰性，因為它在熱處理過程中具有更高的粘度和更高的反應性，這可能導致藥物和/或聚合物降解。由于其離子特性，HPMCAS可以根據其pKa與某些藥物產生疏水離子對配方ASD的釋放性能較差，或配方可能具有pH敏感的溶出性能。信越是HPMCAS最常見的供應商。

圖3.（a）熱熔擠出中ASD聚合物選擇頻率。（b）噴霧干燥中ASD聚合物選擇頻率。（c）用PVPVA配制的ASDs的制造工藝選擇頻率。（d）用HPMCAS配制的ASDs的制造工藝選擇頻率。2

案例分享

伊曲康唑是一種三唑類高效廣譜抗真菌藥物，已完成許多體外、體內和臨床評估。該化合物的開發因其具有挑戰性的物理化學特性而變得復雜：logP>5，pKa～4，在中性pH下水溶性為～1ng/ml，在0.1NHCl中為波～3μg/ml。伊曲康唑形成了一個關于聚合物選擇的有趣案例研究。第一個產品是Sporanox（斯皮仁諾），于1992年獲得批準，它使用HPMC作為聚合物來制備無定形藥物層狀珠子。

圖4.伊曲康唑結構式、分子式和分子量3

Tolsura于2018年獲批，是第二個獲批的含有伊曲康唑ASD的藥物產品。與100mg膠囊中的Sporanox不同，Tolsura含有65mg伊曲康唑，由HPMCP配制而成。雖然劑量不同，但Sporanox和Tolsura在進食條件下給藥時被證明具有生物等效性。然而，在禁食條件下就不能這樣說了。據報道，Sporanox容易受到食物和酸抑制作用的影響，需要低胃pH值才能達到治療性血液水平。相比之下，Tolsura受餐后狀態的影響較小，在禁食條件下報告的生物利用度適度增加。此外，雖然這些產品之間的生物等效性已被證明，但它們的劑量不同。例如，對于曲霉病的治療，Sporanox給藥BID，但QD給藥Tolsura可能足以達到有效的血藥濃度。此外，雖然Sporanox被批準用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病、曲霉菌病和甲癬，但Tolsura僅被批準用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病和曲霉病，而不用于治療甲癬。因此，根據Tolsura處方信息，這些產品不被認為是可互換或可替代的。

Sporanox和Tolsura之間觀察到的差異可以根據用于配制ASD的聚合物進行合理化。HPMC（Sporanox）是一種中性聚合物，溶解度與pH無關，藥物釋放可以在任何環境中發生，導致藥物釋放可能因pH環境而異，因為伊曲康唑在低pH值下具有更大的溶解度。HPMCP（Tolsura）是一種腸溶聚合物，在胃pH值下不溶，但在十二指腸pH值下可溶，當與弱堿性藥物（如伊曲康唑）搭配使用時，大部分藥物溶出只會在腸道中開始，導致在進食和禁食條件下藥物釋放一致。然而，在胃部環境中，伊曲康唑被電離并可能從制劑中溶出，導致腸道環境中結晶、去過飽和或藥物釋放不完全的風險。這種藥物釋放模式在幾種弱堿性藥物中得到了證明。

總結

隨著新藥開發中難溶性藥物出現的頻率越來越高，固體分散體的應用越來越多。本文基于FDA批準上市的ASD產品中所用聚合物的分析，總結出最常用的聚合物及其特點，有助于后續該增溶制劑的開發和聚合物的選擇。

參考文獻

1.Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions.Author(s): Ann Newman Publisher: Wiley, Year: 2015.ISBN: 1118455207,9781118455203.

2.Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023

3.伊曲康唑膠囊說明