近期醫(yī)藥圈廣泛傳播了一家國內(nèi)藥企工廠收到的最新FDA 483，共有8個發(fā)現(xiàn)項，涉及無菌藥品的微生物污染、容器密閉的不夠、設(shè)備清潔/清潔驗證不足、質(zhì)量控制程序不足、生產(chǎn)記錄沒有授權(quán)檢查、計算機系統(tǒng)缺陷、儲存藥品的建筑維護不足和潔凈區(qū)缺少熱水和冷水。

對于發(fā)現(xiàn)項，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有針對性的回復(fù)和整改計劃，如果FDA認為企業(yè)的回復(fù)和整改計劃仍然不足，會引發(fā)進一步的警告信。

本文僅針發(fā)現(xiàn)項3進行分析。

發(fā)現(xiàn)項3為工廠的部分設(shè)備設(shè)施由由清潔缺陷會導(dǎo)致藥品被污染，從改變藥品的安全性和效力。

在分析其具體的清潔缺陷前，我們回顧一下FDA關(guān)于清潔驗證法規(guī)。

首先是聯(lián)邦法規(guī)（CFR 211.67 ）關(guān)于清潔維護的要求：

(A)設(shè)備和儀器應(yīng)進行清潔、維護，并根據(jù)藥品的性質(zhì)，以適當(dāng)?shù)臅r間間隔進行消毒和/或滅菌，以防止故障或污染改變藥品的安全性、特性、強度、質(zhì)量或純度，使其超出官方或其他既定要求。

(B)應(yīng)建立并遵循用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或保存的設(shè)備清潔和維護的SOP。這些程序應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容:

(1)清潔和維護設(shè)備的責(zé)任分配;

(2)維護和清潔計劃，包括消毒計劃;

(3)足夠詳細地描述清潔和維護操作中使用的方法、設(shè)備和材料，以及拆卸和重新組裝設(shè)備的方法，以確保適當(dāng)?shù)那鍧嵑途S護;

(4)移除或抹去以前的批次標(biāo)識；

(5)使用前保護清潔設(shè)備免受污染;

(6)使用前立即檢查設(shè)備的清潔度；

(C)應(yīng)保存維護、清潔、消毒和檢查的記錄

其次在FDA清潔驗證的指南中，F(xiàn)DA提出了清潔驗證的主要期望：

•FDA要求清潔設(shè)備的主要理由是防止藥品污染或摻假。

•FDA期望公司有書面程序(SOP)詳細說明用于各種設(shè)備的清潔過程。

•FDA期望公司有書面清潔驗證計劃。

•FDA期望公司按照驗證方案進行驗證研究，并記錄驗證結(jié)果。

•FDA期望公司一份最終驗證報告，該報告由管理層批準(zhǔn)，并說明清潔過程是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)能支持殘留物已經(jīng)減少到“可接受水平”的結(jié)論。

•FDA并不打算制定驗收標(biāo)準(zhǔn)來確定清潔工藝是否經(jīng)過驗證。由于原料藥和成品劑型行業(yè)使用的設(shè)備和產(chǎn)品千差萬別。

•公司制定殘留限量的基本原則應(yīng)該基于對相關(guān)物料的了解，并且是可行的、可實現(xiàn)的和可驗證的。

針對清潔/清潔驗證這一發(fā)現(xiàn)項，F(xiàn)DA將其具體分解為5個點：‍‍‍‍‍‍

A）清潔程序中活性殘留物的定量沒有考慮最差情形，即最難以清洗的活性物料會達到的殘留水平。而且在清潔中，沒有考慮到某一污染物，然而公司某產(chǎn)品在加蓋步驟中會涉及該污染物的接觸。

B）清潔循環(huán)中設(shè)定的某物料限度沒有達到常規(guī)清潔循環(huán)的最差情形。

C）拭子取樣時，在設(shè)備罐出口90度處沒有考慮取樣，即針對該設(shè)備的清潔驗證取樣沒有考慮最差情形。

D）對于瓶子、蓋子的清潔取樣后，沒有進行檢測分析樣品，缺少數(shù)據(jù)實證。

E）拭子取樣和清潔沖洗取樣的活性成分檢測結(jié)果，顯示為未檢測到，但在相關(guān)報告中沒有說明方法檢測限是多少。

「筆記」

第1個和第2個發(fā)現(xiàn)點，挑戰(zhàn)了公司的設(shè)備清潔程序的有效性，因為如果沒有考慮活性成分的最難清潔情形，會導(dǎo)致清潔后設(shè)備并沒有達到要求的清潔狀態(tài)。

第3個發(fā)現(xiàn)點，進一步挑戰(zhàn)了清潔程序取樣的合法性，因為在設(shè)備難以取樣的部分位沒有設(shè)計合適的取樣點，從而否認了清潔程序的有效性。

第4個發(fā)現(xiàn)點，對清潔取樣的部分樣品，在報告中發(fā)現(xiàn)檢測數(shù)據(jù)，那么是否清潔的判斷是從哪里進行？完全主觀的嗎？

第5個發(fā)現(xiàn)點，部分清潔取樣的檢測果顯示為未檢測到，但報告中沒有說明未檢測到代表多少，沒有檢測限的說明。

檢查官從清潔取樣的最差情形，清潔取樣樣品是否檢測，以及分析方法和檢測數(shù)據(jù)，全方面多角度立體分析企業(yè)清潔程序的缺陷，以及分析檢測程序的不足。如企業(yè)沒有很好的回復(fù)FDA對此的發(fā)現(xiàn)項，會導(dǎo)致該清潔程序生效后生產(chǎn)的多批次藥品有交叉污染的風(fēng)險，嚴重情況下會導(dǎo)致召回事件。

本次檢查官之一Arsen Karapetyan，是一位狠角色，曾與Peter Baker一起挑戰(zhàn)過大連輝瑞工廠的數(shù)據(jù)完整性，該檢查是國內(nèi)數(shù)據(jù)完整性法規(guī)完善的標(biāo)志性事件。

參考文獻：海螺研習(xí)社《FDA 483報告解讀精選》