本周群中有同行朋友討論到上市后的穩(wěn)定性批次問題：“對(duì)上市后最初連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，這個(gè)出處在哪里？”。

這個(gè)出處的來源于2016年80號(hào)文，“應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。”

這個(gè)要求的最初來源是哪里？

追溯早期CDE電子期刊2004年的文章，CDE老師有解釋到，在NDA申報(bào)時(shí)，注冊(cè)批次的批量或者工藝可不等同于商業(yè)化批次，所以為了支持藥品快速申報(bào)和上市，同意注冊(cè)批可以不是工藝驗(yàn)證批次，但需要補(bǔ)充上市后前三批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，用于進(jìn)一步支持商業(yè)化藥品的穩(wěn)定性。

如果再追溯一下，注冊(cè)批次可以不是工藝驗(yàn)證批次，來源于ICH Q1A。一般非無菌口服固體制劑，F(xiàn)DA/EMA NDA上市前可以不做工藝驗(yàn)證批次。CDE接受ICH Q1A在國內(nèi)實(shí)施，就相當(dāng)于同意了注冊(cè)批可以不是工藝驗(yàn)證，但隨之產(chǎn)生了上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品需要進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察的要求。

如果想不補(bǔ)充上市后前三批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，使用工藝驗(yàn)證批次作為注冊(cè)批也是可行的。

此時(shí)，時(shí)間與成本是天平的兩端，前期的注冊(cè)策略需要提前規(guī)劃好。

IND相關(guān)問題

問題1: 制劑選用登記的輔料，僅提供供貨協(xié)議或發(fā)票嗎？

答：按照要求，模塊一中提供授權(quán)使用書即可。

問題2: 毒理批次的樣品的方法需要部分驗(yàn)證的要求是具體哪個(gè)指導(dǎo)原則？

答：藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少提供方法的專屬性，靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。針對(duì)GMP批次即可，研發(fā)批次分析方法可不驗(yàn)證。

問題3: 對(duì)于已上市創(chuàng)新藥增加新適應(yīng)癥的IND申請(qǐng)，這一套IND藥學(xué)資料需要按照已批準(zhǔn)的NDA那套資料詳細(xì)程度來整理還是可以按照早期IND的資料格式來整理？

答：報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，藥學(xué)沒變可關(guān)聯(lián)。詳細(xì)非臨床和臨床方案計(jì)劃。

問題4:低結(jié)晶度的API可以用于IND申報(bào)嗎？

答：應(yīng)該可以，看你選擇的目的，自圓其說，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。

問題5:請(qǐng)問下IND申請(qǐng)為兩家企業(yè)聯(lián)合申報(bào)，輔料包材的授權(quán)書為兩家申請(qǐng)人分別開具的（2張授權(quán)書），是否影響受理？

答：不影響。

問題6:目前我們多個(gè)化學(xué)合成原料藥共用一個(gè)中間體，是不是可以通過該中間體的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，來支持我們多個(gè)品種原料藥生產(chǎn)使用？

答：可以的，放的是這個(gè)物料的穩(wěn)定性。代碼或者名稱，條件都匹配就行。

問題7:關(guān)于API顏色的。柱層析拿到的API是白色的，目前工藝析晶拿到的是淺褐色或者黃色，目前脫色有些難度。毒理批次保持目前析晶顏色是否可行？后期臨床批次是否也必須為白色？

答：毒理批沒有問題，標(biāo)準(zhǔn)定類白色或淡黃至白色。

問題8:各位老師好，測(cè)比旋光度問題可以是25℃嗎。中國藥典規(guī)定是20℃。

答：不可以，這個(gè)差值挺大的。

問題9:對(duì)于已上市的境外生產(chǎn)的口服固體制劑，若由境外轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)，因?yàn)樵O(shè)備原因，必須發(fā)生批量變化（其它如API廠家、輔料、包材等都不發(fā)生變化），在藥學(xué)比對(duì)一致的前提下，是否還需要開展BE研究？

答：前不久剛剛發(fā)了一個(gè)指南，理解下來10倍以內(nèi)質(zhì)量可比應(yīng)該不需要。

問題10:1期和2期臨床樣品用的是直壓工藝，3期臨床打算換成干法制粒，現(xiàn)在做了一批用的干法制粒處方和2期不一樣，現(xiàn)在補(bǔ)充申請(qǐng)批次有關(guān)物質(zhì)的方法僅用2期臨床樣品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法進(jìn)行了確認(rèn)？報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)有沒有什么風(fēng)險(xiǎn)？

答：有關(guān)物質(zhì)方法也需要進(jìn)行三期樣品的檢測(cè)與確認(rèn)。

問題11:原料藥元素雜質(zhì)限度也參考ICHQ3D嗎？

答：是的，原料藥也參照Q3D研究控制，方便制劑研究使用，只是計(jì)算方式選擇需要根據(jù)實(shí)際需要選擇。

問題12:毒理批0天雜質(zhì)檢出量低于鑒定限，標(biāo)準(zhǔn)定了最大單雜和總雜，但是注冊(cè)批穩(wěn)定性期間最大單雜超過界定限了，未進(jìn)行安全評(píng)估。目前計(jì)劃雜質(zhì)研究臨床期間完善，CDE老師會(huì)寫在批件作業(yè)里面還是可能直接退審？

答：IND階段，雜質(zhì)的要求可以適當(dāng)放寬，但最好是有文獻(xiàn)或者指南的參考，如果拍腦袋出來，同樣會(huì)要求收的，雜質(zhì)的含量直接影響安全性，IND階段首要關(guān)注的就是安全性，不要想著去嘗試挑戰(zhàn)監(jiān)管方的底線，有理有據(jù)比較好。

NDA相關(guān)問題

問題13:請(qǐng)問最近對(duì)于注射劑，在發(fā)補(bǔ)中要求研究配伍穩(wěn)定性。考察項(xiàng)目里要包括無菌檢查。大家有收到過這樣的發(fā)補(bǔ)要求嗎？

答：配伍指導(dǎo)原則上有這個(gè)要求。

問題14:自用或?qū)Ｓ玫脑纤帲c制劑一起遞交資料。上市申請(qǐng)獲批后，原料藥會(huì)有批準(zhǔn)通知書嗎？

答：原料藥需要走備案路徑，國產(chǎn)新藥與制劑一起遞交行不通。

問題15:如果是境內(nèi)的制劑用國外的原料藥。那申報(bào)的時(shí)候，國外的原料藥可以不登記備案，打包與制劑一起遞交DMF嗎？

答：可以的。面臨后面變更操作的復(fù)雜性。

問題16:液體制劑報(bào)美國ANDA，申報(bào)時(shí)是否需要多批次初級(jí)包材的浸出物數(shù)據(jù)？可否在上市后研究？

答：不可以的，在NDA遞交申請(qǐng)時(shí)需要這些研究數(shù)據(jù)。

問題17:發(fā)補(bǔ)回復(fù)資料是逐條對(duì)問題進(jìn)行回復(fù)就可以了嗎？不需要寫成CTD吧？

答：不需要。逐條回復(fù)，并提供充分的理由與數(shù)據(jù)。

問題18:仿制原料藥目前已經(jīng)完成了6個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，產(chǎn)品和雜質(zhì)都很穩(wěn)定，CDE會(huì)批準(zhǔn)多長(zhǎng)的有效期？

答：發(fā)補(bǔ)時(shí)提供18個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)就先給你18個(gè)月，后續(xù)延長(zhǎng)效期。

問題19:NDA申報(bào)的時(shí)候，MAH持有人企業(yè)是否需要拿到B證？

答：藥品管理辦法第五十條規(guī)定：“申請(qǐng)藥品上市許可時(shí)，申請(qǐng)人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證。”NDA模塊1中要求提交申請(qǐng)人及生產(chǎn)企業(yè)的證明性文件，包括生產(chǎn)許可證。

問題20:目前創(chuàng)新藥NDA申報(bào)需要提供注冊(cè)批/工藝驗(yàn)證批次多長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？

答：注冊(cè)批12個(gè)月的數(shù)據(jù)完全滿足申報(bào)，如果需要更短，需要和監(jiān)管方溝通一下。

問題21:“對(duì)上市后最初連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察；”這個(gè)出處在哪里？

答：如果注冊(cè)三批=商業(yè)化驗(yàn)證批，不用再別外三批穩(wěn)定性，只要第一批上市銷售的做長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。其后每年一批。

問題22:原料藥中間體中的雜質(zhì)控制限度為0.5%，有沒在API中進(jìn)一步研究獲批的案例嗎？

答：NDA階段需要fate和purge數(shù)據(jù)，說明這個(gè)限度不影響最后原料藥的雜質(zhì)譜，才可能得到同意。