一：寫在前邊

BFS（Blow/Fill/Sesl）機器是由德國工程師Gerhard Hansen發明的，技術及其設備的運用始于20世紀60年代德國Rommelag（羅姆萊格）公司。后來，在美國和意大利等相繼推出這一技術設備產品。我國BFS技術設備在研制開發和應用方面有近20年的歷史，吹灌封技術是一種常見的包裝密封技術，通常被用于食品，藥品和化妝品等行業的包裝中……

圖1為BFS完成吹灌封一體化的大致流程圖

二：BFS在醫藥行業中的應用

無菌制劑是指采用無菌操作方法制備不含任何活的微生物繁殖體和芽孢或采用物理化學方法殺滅所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。在制藥行業，目前BFS技術主要用于終端滅菌和非終端滅菌無菌液體制劑的生產，如滴眼液、吸入劑、小容量注射劑、大容量注射劑、口服制劑等……

BFS技術是指通過一體化設備將塑料粒料加熱擠出，在同一設備內完成容器的吹塑成型，藥品灌裝及容器封口且能提供無菌保障的自動化生產技術。其生產線集制瓶、灌裝、封口三個工藝步驟于一體，也叫做“三合一”技術，是無菌制劑灌裝線的一種，可用于無菌液體制劑和無菌半固體制劑的生產。BFS技術在制藥領域可滿足0.1ml-1500ml容量的無菌生產，具有在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）功能。[CIP（Clean in place）:在不拆卸設備或元件的密閉條件下，用一定濃度的清洗液對被清洗的表面進行強力作用，從而使物料接觸的表面得到清洗的方法，SIP（Sterilization in place）:在密閉的條件下不拆卸設備和任何元件，用一定溫度和濃度的殺菌物質或蒸汽熱水，對物料接觸的表面進行殺菌，從而達到預期殺菌效果的一種方法]。上世紀80年代末期，BFS開始引進中國，目前國內在大容量注射劑生產，小容量無菌液體制劑生產等方面，已積累豐富的應用經驗。

在選擇BFS之前有些問題是需要我們考慮的，什么樣的醫藥產品適合使用BFS？應該注意那些問題？無可厚非，BFS是目前為止無菌保障水平最高的無菌生產工藝，其常用的塑料粒子為聚烯烴，該材料的化學性質比較穩定大多數產品在包材相容性這塊問題不大。（不同廠家質量參差不齊需多廠家篩選評估其包材質量）。對于眼科和呼吸類的產品，用于BFS生產的大多數為單劑量，可擠壓性和靈活性對臨床給藥很重要，對于該類型的醫藥產品低密度聚乙烯（LDPE）的使用占主導地位。對內包裝的要求偏向于儲存功能的產品來說，強的耐化學性和強的屏障功能（水蒸氣滲透性和氣體滲透性）就顯的格外重要。聚烯烴雖有良好的水蒸氣阻隔性，但其氣體滲透性有所不足，倘若產品對氧氣或其它氣體高度敏感，是滿足不了其需求的，需要額外的屏障加以保護（通常使用二次箔包裹），BFS雖說是一種無菌灌裝技術，但在注射液產品中《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則（試行）》明確規定按照滅菌決策樹執行，這就要求如果產品能用過度殺滅法，包裝材料就需要使用PP（聚丙烯）材質。對于醫藥產品在BFS中的應用，要綜合考慮產品的理化性質及其設備本身的屬性加以判斷。

圖2為用BFS儀器生產的部分產品

三：BFS無菌灌裝工藝的大致流程

吹灌封技術可以在受控環境下在一臺單機上完成成型、灌裝并封口。整個工藝過程在無菌層流空氣的保護下完成，工藝過程中，藥液暴露于生產環境中的時間很短暫，減少了人為干預，從而降低了微生物污染和外來顆粒物帶來的風險。用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境下。在靜態條件下，此環境中的懸浮粒子和微生物均應達到標準，在動態條件下，此環境中的微生物應達到標準。用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區。

BFS在生產操作過程中不需要過多的人為干預，是先進的無菌技術之一，其設備分為開放式型胚和封閉式型胚兩種類型。開放式型胚采用的是傳統的生產方式，其通過旋轉模具方式將熔化的塑料粒子注入磨具內，在型胚的擠出工位，擠出機擠出型胚，熔融的塑料粒子被除菌過濾的氣體（稱為支撐氣體，氣體通常通過擠出頭吹出）吹入塑料型胚的內部減少了其塌陷的風險，當儀器識別到型胚的長度合適時，主模具合模夾持著型胚，容器主體的形成是通過模具真空成型的，容器主體形成的同時，型胚被切斷。此時，模具快速移至到灌裝工位，芯軸向下進入到容器內部，待灌裝產品被注入到容器內后，芯軸向上離開模具，最后由模具上部（密封磨具）對其進行封口處理合膜成型，灌裝及封口的容器脫模，成品完成。封閉式型胚與開放式型胚的主要區別在于BFS循環之間有無型胚的切割，其吹制-灌裝-密封的步驟相同，封閉式型胚已最低程度降低了人為干預和環境帶來的污染風險。

常用于吹灌封生產的塑料粒子材質有LDEP（低密度聚乙烯）,HDPE（高密度聚乙烯）和PP（聚丙烯）不同廠家的塑料粒子質量差異很大，選擇合格的塑料粒子很關鍵，塑料粒子的選擇包括但不限于下面幾點要求：①阻隔性能②加工工藝特性③與包裝產品的相容④滅菌耐受性等……綜上可知，吹灌封技術主要的工藝步驟大致可分為：①擠出成型②灌裝③密封和模具打開，開放式型胚和封閉式型胚在部分操作步驟會有些許不同，研發人員及藥品生產企業需要結合需要生產產品的屬性合理的去選擇相應的模具。

圖3為BFS生產工藝流程圖

四：BFS無菌灌裝工藝的優勢

①BFS設備在無菌狀態下自制容器無需對容器進行清洗和滅菌，節約工藝用水和能源。

②采用模塊化設計，占地面積小，生產過程能耗少，BFS無菌灌裝工藝的綜合生產成本并不比傳統無菌灌裝工藝高，但產品質量和綜合經濟效益要大大的高于傳統的無菌灌裝工藝。

③BFS設備可在計算機程序控制下自動完成在線清潔和在線滅菌，并且結果具有重現性且安全可靠。

④BFS設備可實現無菌灌裝，不需要高溫滅菌，產品質量穩定，只要更換不同的模具就可適用多種形式無菌產品的灌裝和多種無菌容器的生產?？筛鶕蛻舻男枨笤O計不同的包裝頭部結構，以方便臨床使用。

⑤相比于其它無菌灌裝線玻璃包裝的產品來講，用于玻璃包裝的產品需要更高的材料運輸成本且需配備更加完善的運輸體系（至少兩層包裝，以防止玻璃的破裂，從而增加了運輸成本及人員成本），用于安瓿瓶包裝的注射劑在熔融灌封時安瓿瓶中易產生負壓，會導致在臨床用藥時空氣中的懸浮粒子等推入瓶中進而污染藥液。

五：總結

作為藥品研發機構要充分的認識了解在研產品，結合本身的一個實際情況合理的去評估在研項目的風險點，銜接好藥品，包裝和生產線這三道防線。結合參比制劑及藥廠包裝生產線自身的情況合理的決策立項的一個問題。在這里需要提醒一點的是倘若參比制劑為美國，研發人員對包材的選用方面就要留意下，因為美國大多注射液不會采用玻璃安瓿（可能原因是熔融灌封時瓶內會形成負壓，臨床用藥折斷瓶口會有引進玻璃碎屑的風險存在）。這也就提醒研發人員有可能玻璃包材從相容性這塊考慮也是合適的，需要我們期前做些研究去驗證該想法，也不至于因為藥企沒有BFS的生產線就否定了該項目的立項，站在公司的角度考慮這點是得不償失的。

BFS設備自帶A級風淋裝置為吹塑，灌裝和封口區域提供A級潔凈空氣保護，確保輸液生產過程在無菌條件下生產，杜絕微生物污染。與傳統輸液生產工藝比較，吹灌封設備在同一模塊內連續完成容器的吹塑，藥品灌裝及容器封口三個工序，同時采用獨立的空氣凈化系統，保證產品暴露區域無菌，從而達到有效控制污染與人為干擾，提高藥品生產的安全性，是未來溶液制劑工藝發展的必然方向，無論對企業的制造水平，還是行業進一步發展都有重大意義。美國，日本和歐盟也有相當完善的法規體系用來指導設備的選型，安裝和操作，同時也間接證明了BFS也是未來無菌灌裝工藝生產無菌產品的一種發展趨勢。

文章一開始簡要介紹了BFS整個發展歷程和在醫藥行業領域的運用，使讀者對BFS有了初步的認識，隨后從工藝流程方面和其相對于傳統無菌生產工藝的優勢方面做了詳細介紹，以便研發人員對BFS有更加清晰的認識。最后，結合自己的研發淺談了下相關產品在立項時的關注點，分析了BFS未來在醫藥行業的發展趨勢，旨在為醫藥研發人員對BFS有一個合理，正確且清晰的認識。

路雖遠行則將至，事雖難做則必成！

五：參考文獻

【1】《采用吹灌封（BFS）技術生產無菌產品通用技術要求》

【2】《吹灌封（BFS）技術的無菌藥品包裝系統質量控制指導原則》

【3】吹灌封（BFS）一體機結構形式及無菌保障

【4】吹、灌、封(三合一)設備及其無菌灌裝工藝探討

【5】化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則（試行）