摘    要：目的 通過回顧中國及美國與醫療器械穩定性研究有關的指導性文件和標準，指導醫療器械注冊申請人在醫療器械全生命周期內結合風險管理開展產品穩定性研究活動，也為技術審評人員在審評相關內容時提供思路。方法 從貨架有效期、使用穩定性、運輸穩定性3個方面論述穩定性研究的內容，針對每個方面提供驗證方案的設計思路，并從審評的角度為注冊申請人在注冊申報時如何提交一套完整的、便于審評人員研判的研究資料提供建議。結果 隨著科技的發展，醫療器械的復雜性不斷提高，因此產品穩定性研究是一個持續發展的過程，需要企業和審評人員用科學的方法進行研究與判定。

引言

2017年8月，原國家食品藥品監督管理總局發布的《醫療器械分類目錄》有22個子目錄，子目錄又下設206個一級產品類別和1 157個二級產品類別[1]。醫療器械種類繁多，但大多數從原材料采購、生產、銷售到使用，都有一定的時間間隔。因此，研究醫療器械在一定期限內的穩定性是保障醫療器械使用安全、有效的重要手段。

美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）于1991年4月頒布了《醫療器械貨架壽命指南》[2]，該指南建議參考《美國藥典》選擇影響醫療器械貨架壽命的變量并建立評價準則，給出了貨架壽命評價路徑。例如，應從產品生產前或發生變更時就根據設計、材料、生產過程、包裝、滅菌等因素提前考慮或審評其對成品貨架壽命的影響，必要時，應先啟動這些因素的穩定性研究。該指南中還規定了醫療器械貨架壽命的建立和測試必須形成書面程序，包含7個方面的要求。從該指南中可以看到，21 CFR PART 809（診斷試劑法規）、21 CFR PART 814（上市前許可）、21CFR PART 820（良好的生產管理規范）法規中有要求進行貨架壽命研究的條款，而且FDA器械與放射健康中心自20世紀80年代中后期就陸續發布了各種政策和內部指南性文件，用于指導該中心審評人員和企業充分理解醫療器械如何滿足其分銷地區的法規要求，在這些政策和內部指南性文件中包含貨架壽命的內容。可見，FDA非常重視醫療器械貨架壽命對產品預期用途的影響，在產品上市前和上市后都有針對壽命研究的法規或指南。

近些年，我國醫療器械的監管法規及技術管理指導原則也在發展。在國家藥品監督管理局（以下簡稱“國家藥監局”）公布的《關于醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥監局2021年第121號）[3]中，附件5《醫療器械注冊申報資料要求及說明》中的“非臨床資料”一項明確要求提供“穩定性研究”資料。從目前的技術審評過程來看，注冊申請人提交的產品穩定性研究報告內容質量有所提升，但仍然存在一定的不足之處。李建平等[4]在總結2021年度上海市第二類無源醫療器械技術審評發補中的常見問題時，提到有效期和包裝研究的發補率占比68.1%。張龔敏等[5]在總結廣東省第二類無源醫療器械技術審評常見問題時也提出了產品有效期方面的問題。可見，雖然產品穩定性研究已不再是陌生的話題，但要做好產品穩定性研究、證明產品穩定性研究的合理性和有效性，對醫療器械注冊申請人來說有一定的難度。本文旨在通過回顧與醫療器械穩定性研究有關的注冊指導原則及標準，指導醫療器械注冊申請人在醫療器械全生命周期內結合風險管理開展產品穩定性研究活動，建立合理的穩定性研究方案，提交完善的穩定性研究報告，也為技術審評人員在審評相關內容時提供思路。

1 、產品穩定性研究的內容

FDA發布的《醫療器械貨架壽命指南》[2]中對貨架壽命和使用壽命進行了定義：貨架壽命是指商用醫療器械保持其適當的預期用途的期間或期限，在此期限之后，一定比例的醫療器械可能不再按預期功能運行；使用壽命是指實際使用的持續時間，或者在某些變化導致醫療器械無法實現其預期功能之前重復使用的次數和持續時間。國家藥監局醫療器械技術評審中心針對不同的產品種類（器械）（如無源植入性、有源和可重復使用醫療器械）發布了通用指導原則（已實施或征求意見稿）。《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》[6]將產品穩定性研究分為貨架有效期、使用穩定性和運輸穩定性3個方面。其中，貨架有效期和運輸穩定性包含產品自身性能穩定性和包裝性能穩定性兩個方面，而使用穩定性一般是指產品在使用過程中的使用效期、次數、周期等，主要與產品性能有關。《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》[7]重點講述了有源醫療器械使用期限的影響因素、評價方法等。從文獻[6]和文獻[7]的對比來看，文獻[6]側重產品穩定性研究中的貨架壽命研究，而文獻[7]側重產品使用穩定性研究。雖然這兩個指導原則關注的產品（器械）種類不同，但在理解產品的穩定性研究上具有互通性，研究思路、方法可以相互參考。例如，有源設備中的部分組件使用的是高分子材料，即使在投入使用前放置不用也會老化，需要考慮其在貨架壽命期內老化對設備性能的影響；在某些產品的專用注冊技術審查指導原則中也有針對具體產品提出的特定要求，也應參考。

注冊申請人了解穩定性研究的目的和方向后，除直接采納已有的通用或專用指導原則外，還應將其研究系統地納入產品的全生命周期管理過程中。在設計開發初期可以參照國家標準《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》（GB/T 42062—2022），根據產品預期用途、設計、原材料、制造工藝、消毒滅菌、包裝、儲存運輸、使用環境、使用人群、使用頻率和強度等，識別與產品穩定性有關的風險和安全特性，確定影響因素及是否需要對最終產品進行穩定性研究。在產品開發階段，應采用加速老化的方法進行研究，產品上市后，還應根據實際應用情況進行實時研究。

2、 產品穩定性研究方案設計

注冊申請人識別了與產品穩定性研究有關的風險之后，應分析風險發生的頻率和嚴重程度，對不可接受的風險，應在產品設計輸出階段采取控制或防范措施，并驗證措施的有效性和可實現性（可行性）。針對措施的有效性，應在設計驗證或設計確認階段，參考與產品相關的指導原則或標準，設計合理的驗證方案。

2.1 貨架有效期驗證方案設計

在審評過程中發現，部分注冊申請人提交的貨架有效期驗證報告一般通過分析文獻[6]中列舉的影響貨架有效期的內外部因素對產品型號與規格的影響，選擇進行有效期驗證的典型產品。從該類報告中可知，還存在注冊申請人對貨架有效期驗證思路理解錯誤的情況。注冊申請人應清楚貨架有效期的合理性是通過評價生產完成的產品經過一定時間后其產品性能或包裝性能是否符合要求來判定的。因此，在文獻[6]中列舉的影響貨架有效期的內外部因素是用來分析產品性能或包裝性能是否會隨著時間的變化而受其影響的。根據以上情況，建議注冊申請人按照如下步驟進行貨架有效期分析與驗證。

(1）列出產品性能或包裝性能。

(2）針對每項性能識別其隨時間變化的影響因素。如果性能不隨時間變化，則可以不對其進行貨架有效期驗證。

(3）判定每項影響因素允許的閾值或范圍。

(4）根據前面的步驟輸出隨時間推移而受影響的性能及產品生產、運輸、存儲等條件。

(5）針對需要評價的性能，識別型號規格之間的差異，確定需要進行驗證的規格。如果經對比分析，發現可選擇任意型號規格，建議優先選擇注冊檢驗或內部設計驗證過的規格，以便驗證結果對比。

(6）確定驗證終點和樣本量。

(7）開展驗證并對驗證結果進行評價。

在以上步驟中，步驟（2）和步驟（3）是關鍵。注冊申請人只有對產品的預期用途、原材料、包裝、制造方式、運輸儲存環境等及它們之間的相互作用、相互影響了解清楚，才能做出透徹的分析，也只有這兩個步驟結果正確，才能保證后面的分析及驗證活動是充分的、有效的。在審評過程中發現，有注冊申請人在加速老化試驗驗證時設置環境濕度為60%，而提交的說明書和標簽中關于儲存的要求是濕度不超過80%，兩者不匹配。同時，某些產品在實時老化試驗報告或產品不良事件/不合格報告匯總中，出現產品的不銹鋼組件生銹需要重新采取防護措施的情況，經過原因分析，發現是儲存濕度在某段時間較高造成的。由此可知，如果設置的環境驗證條件未模擬真實狀況或實際的儲存條件，未按照驗證條件進行維護，將影響產品真實的貨架壽命設置。

2.2 使用穩定性驗證方案設計

文獻[6]對產品使用穩定性進行了定義，即“產品應在正常使用、維護（如適用）情況下的生命周期內維持其安全性和有效性”，與美國FDA《醫療器械貨架壽命指南》中對使用壽命的定義一致。與貨架有效期驗證方案的設計思路相似，應先確定需要評價的產品使用性能及其影響因素，再選擇典型產品，確定評價方法和判定準則，設計完整的驗證方案。從使用穩定性的定義來看，可以根據產品類別進行驗證內容的區分。

2.2.1 一次性使用無菌介入醫療器械

這類產品的使用穩定性一般是指產品在使用過程中的性能，該性能一般轉化為產品技術要求中的性能或功能評價項目，如用于評價穿刺針穿刺性能的穿刺力。因此，其使用穩定性驗證可以與產品性能研究、驗證一起進行。

2.2.2 無源植入性醫療器械

使用穩定性包含產品在使用過程中和植入后的性能、功能。與一次性使用無菌介入醫療器械相比，需要驗證無源植入性醫療器械長期植入后的機械性能、生物相容性等。這些性能一般不寫在產品技術要求中，但注冊申請人應提交研究資料。因為無源植入性醫療器械的原材料（大體可分為性能穩定的材料、可降解的吸收材料、動物源性材料）不同，所以使用穩定性研究的內容區別較大。常規的、性能穩定的材料（如金屬材料、聚醚醚酮材料等）在植入后，主要研究其機械性能隨使用時間的變化關系，如外科植入物脊柱用釘棒系統的拉伸疲勞性能、金屬支架使用數百萬次后的徑向支撐力變化。對于可降解的吸收材料，除了考慮其植入后機械性能的變化，還要考慮材料自身的物理化學特征變化、降解產物及其影響、生物相容性等，注冊申請人應通過模擬體液中的疲勞試驗研究、體外降解試驗研究、動物試驗研究甚至臨床試驗研究來證明產品植入后使用的安全有效性。例如，《可吸收性外科縫線注冊技術審查指導原則》[8]規定，“申請人應提供降解周期、降解產物的研究資料，提供產品降解速率和產品主要性能（如抗張強度）隨著時間而變化的研究資料。降解特性說明中應包含圖表，以說明可吸收縫線的殘留抗張強度的持續時間具有臨床意義”。

2.2.3 有源醫療器械

使用穩定性主要研究在產品使用期限內由外界能量（如電能）提供的安全有效性能隨時間的變化特征；在不同的臨床應用場景下，產品在正常使用或極限使用條件下的使用次數或使用時間段；設備部件維護、維修和保養對產品性能的影響；部分有源設備與可重復使用的耗材配合使用達到預期用途時，可重復使用的耗材作為系統的一部分，重復清洗、消毒、滅菌對產品性能的影響。考慮到有源醫療器械的復雜性，可以對產品不同部件采用不同的方式進行穩定性分析。例如，關鍵電子元器件可以使用可靠性預計或可靠性仿真方法來評估，機械部件的穩定性則與無源醫療器械研究有相似性，可以采用設計合理的疲勞試驗來評估，也可以通過從設計、材料、性能指標、工藝流程、工作環境、臨床使用頻率與強度等方面與同類產品進行對比分析，并收集臨床使用數據，推斷產品的穩定性，參考同類產品的使用期限制定合理的使用期限。

2.3 運輸穩定性驗證方案設計

運輸穩定性主要研究運輸過程中環境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動、加速度等對產品及包裝造成的影響。運輸穩定性驗證一般采用模擬的形式進行，歐盟、美國及中國均有一系列完整的標準對運輸穩定性驗證進行指導，如ISTA2A/3（歐盟）、ASTM D4169（美國）、GB/T 4857（中國）系列。注冊申請人大多數情況下會提供模擬運輸驗證報告，卻很少說明模擬運輸驗證的設計分析過程，這就為審評人員的審評帶來了麻煩，使其無法清楚地了解注冊申請人模擬運輸驗證的路徑選擇是否正確、充分，是否達到了預期目的。造成這種現象的原因可能是模擬運輸試驗大多是注冊申請人委托第三方進行的，注冊申請人并未完全按照標準對產品所經受的運輸過程進行分析及設計試驗方案，而是通過與第三方的溝通，并向第三方提供產品、運輸等信息，由第三方選擇試驗標準出具試驗報告。在現行的注冊技術審評背景下，注冊申請人要想設計完整的運輸穩定性驗證方案，可從以下幾個方面考慮。

(1）模擬運輸模型的選擇。詳細闡述產品的包裝方式、裝載方式、運輸方式（如陸運、空運或海運）、環境、預計上市區域等，然后選擇適用的標準和模擬運輸模型。例如，如果要申請在美國上市，則首先選擇美國標準，ASTM D4169的測試計劃列出了18種試驗模型用于模擬運輸單元在從生產制造商到客戶的特定路線中預期發生的危險因素，注冊申請人可以根據實際需求選擇合適的試驗模型來評價運輸設計的安全性和有效性。

(2）模擬運輸試驗后評價標準的建立。一般應從產品性能和包裝性能兩個方面識別正常運輸和故障運輸條件下可能受影響的性能，據此確定模擬運輸試驗后需要評價的性能。

(3）典型產品的選擇。針對模擬運輸試驗的影響因素和產品需要評價的性能，分析產品型號與規格對試驗的影響，從而選擇典型產品。

通過以上分析，可保證運輸穩定性驗證方案的有效性，也便于審評人員獲取有效信息，快速評估。

注冊申請人常常糾結的一個問題是如何確定運輸穩定性驗證與貨架有效期驗證的先后順序。這需要通過分析兩者的相互影響來確定。如果兩者互不影響，可分開獨立進行試驗；如果運輸造成產品的某些性能發生變化影響貨架有效期，則先做運輸穩定性驗證，再做貨架有效期驗證；如果貨架有效期驗證結束后產品的某些性能會變化，則先做貨架有效期驗證，再做運輸穩定性驗證。

2.4 使用其他醫療器械產品穩定性研究資料代替申報產品研究資料的適宜性論證

當注冊申請人進行產品迭代或新產品與已獲批產品具有相似性時，可通過與已獲批產品進行對比評價的方式論證申報產品的穩定性。

在對比時，至少從以下兩點展開分析。

(1）分析申報產品與已獲批產品穩定性的影響因素是否相同。

(2）分析申報產品與已獲批產品之間的相似性和差異性，針對差異性提供充分的證據證明其穩定性。

3、 產品穩定性研究在注冊申報資料中的體現方式

由前文可知，產品穩定性研究涉及的內容多，驗證方式不同，企業提交的報告形式多樣。如何將產品穩定性研究形成一套系統的文檔在注冊申報資料中體現出來，便于審評人員獲取、審評，是至關重要的。

第一，注冊申請人應清楚地了解產品穩定性研究是一項貫穿產品全生命周期的研究活動，按照風險管理的要求開展。因此，在注冊申請人提交的風險管理報告中，可將產品穩定性作為一個風險類別，從危害識別、可預見的事件序列、風險估計和評價、控制措施制定、控制措施實施和有效性驗證，到剩余風險評價甚至受益-風險比計算，做一個清晰的列表，簡要列明結果性內容，便于審評人員了解產品穩定性研究的來龍去脈，把控風險并針對風險做出決策。

第二，《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中的附件9《醫療器械安全和性能基本原則清單》包含產品穩定性研究的判別問題。注冊申請人應識別該清單中列舉的要求，一一分析產品適用性并寫清楚為證明產品符合性所采用的方法、客觀證據等文件，便于審評人員查找。

第三，注冊申請人在其所提交的產品穩定性研究證明性文件中，應提供完整的驗證方案，并一一說明方案設計的理由，這是重點，也是難點。如前文所述，注冊申請人在設計試驗方案時，應明確試驗的目的，然后參照指導性文件或標準，通過分析產品設計（含結構、制造工藝、原材料等）、產品性能和功能及其影響因素、試驗的影響因素等，建立試驗模型（如加速老化的溫濕度控制條件、模擬運輸試驗的試驗順序），選擇具有代表性的產品進行試驗。

第四，試驗方案中應設定樣本量及樣本的選取方式、試驗通過的可接受標準。一般情況下，產品穩定性研究試驗需要評價多個項目，一個項目可能需要評價多個產品，注冊申請人雖然很容易為每個評價項目設定接受標準，但常常忽略整個試驗的通過標準。例如，是所有項目都必須符合要求才算試驗成功，還是根據產品特性或抽樣規則來制定試驗成功標準？如果試驗方案中未設定這些內容，試驗后如果出現不合格的情況，則為評價造成了難題：如果默認所有項目都符合要求才算試驗成功，則需要重新做試驗；如果根據試驗結果討論試驗成功標準，則又顯得本末倒置。

第五，試驗報告是最終試驗結果的呈現，其中包含試驗數據和判定結果，建議按照試驗方案的順序提供證據和判斷，簡潔明了。需要強調的一點是，在試驗報告中應詳細記錄實際試驗的真實狀況，除了體現試驗方案中的要求，如果報告內容與試驗方案有偏差，還應詳細說明偏差內容及偏差對試驗過程、試驗結果和判定依據的影響。

第六，要注意申報資料書寫的規范性、表達的正確性、邏輯關系的清晰性，必要時，可采用圖表、條款羅列等便于閱讀和理解的方式，以提升審評人員獲取、掌握重點信息的便捷性。

4、 總結

綜上所述，產品穩定性研究包含產品投入使用前的貨架有效期研究、產品投入使用后的使用穩定性研究和運輸過程中的運輸穩定性研究，注冊申請人應多關注國內外發布的產品注冊指導原則和相關標準，及時掌握技術發展動態及審評要求，與風險管理活動結合，將其轉化為產品設計開發過程中的活動，在不同的階段開展不同的活動，由點到線，將產品穩定性研究串聯起來。除了設計開發過程，在產品上市后，還應當及時收集相關信息，如生產過程中和生產后的產品儲存與運輸信息、來自客戶的使用和維修維護信息等。通過對真實信息的分析，判定產品穩定性風險與設計開發階段識別的風險是否一致，必要時重啟產品穩定性研究。

醫療器械穩定性研究在美國已經有幾十年的歷史，而我國醫療器械監管起步晚，醫療器械穩定性研究及要求是在參考歐美等國家和地區制定的法規、標準的基礎上逐步發展起來的，雖然目前發布了各類指南性文件和標準，但由于醫療器械品種復雜，跨學科廣，而且能夠隨著科學技術的發展（如新材料、新工藝的應用）而迅速發展，因此，產品穩定性研究是一個持續發展的過程。企業應根據產品特性設計穩定性研究方案，審評人員應根據科技發展情況進行研判。