根據(jù)藥品生產(chǎn)的水質(zhì)特點及 GMP 法規(guī)等要求，對純化水和注射用水系統(tǒng)設(shè)計方面的制水、儲存與分配、用水點設(shè)置等問題進行了探討。并附上具體的示意圖舉例說明。

1、問題的提出

純化水（PW： purified water）和注射用水（WFI：water for injection）在制藥行業(yè)常見常用，被收錄于國內(nèi)外藥典，用量大宗、用途廣泛、用費不菲，可作為工藝原料、溶劑、制藥設(shè)備清洗劑等。純化水和制藥用水的水質(zhì)對藥品的質(zhì)量保證產(chǎn)生重要影響，藥品質(zhì)量屬性中的雜質(zhì)、微生物，無菌注射藥品的內(nèi)毒素（熱原）等質(zhì)量指標(biāo)均會受到制藥用水水質(zhì)的若干影響。然而，通常情況下，良好的水質(zhì)具有先天的脆弱性，水極易滋生微生物，極易溶解雜質(zhì)異物，水遭受污染導(dǎo)致水質(zhì)變差的風(fēng)險極高。

為了最大限度地保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，應(yīng)最大限度地減低藥品生產(chǎn)過程中受到的污染風(fēng)險，控制藥品生產(chǎn)的原輔料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品等遭受污染。特別是無菌藥品的生產(chǎn)，須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 [1]。例如，口服給藥制劑藥品，中國藥典關(guān)于口服固體制劑的微生物限度為每克需氧菌總數(shù)應(yīng)不超過 1 000 CFU（菌落單位，colony forming unit），霉菌和酵母菌總數(shù)不超過 100 CFU，并不得檢出大腸埃希菌等 ；口服液體制劑每毫升需氧菌總數(shù)不超過100 CFU，霉菌和酵母菌總數(shù)不得超過 10 CFU，并不得檢出大腸埃希菌等。注射劑藥品質(zhì)量不僅要求含量、裝量等合格，可見異物、不溶性微粒、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）等指標(biāo)均有嚴(yán)格規(guī)定。可見異物是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于 50 μm，注射劑產(chǎn)品在出廠前應(yīng)采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產(chǎn)品。對于不溶性微粒，應(yīng)采用光阻法檢測，每 10 mL 含 10 μm及以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)不超過 10 粒，含 25 μm 及以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)不超過 2 粒。無菌檢查時接種供試品后的培養(yǎng)基容器分別按各培養(yǎng)基規(guī)定的溫度培養(yǎng)不少于 14 天，若供試品管均澄清，或雖顯渾濁但經(jīng)確證無菌生長，判供試品符合規(guī)定。100 mL 及以上裝量的大輸液類制劑，其細(xì)菌內(nèi)毒素限值一般不得超過 0.50 EU/mL [2]。

在藥品生產(chǎn)過程中，純化水常用作配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑，口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑，非滅菌制劑用器具的精洗用水，非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑等 ；注射用水常用作配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗等。由此可見，藥品生產(chǎn)過程中用到的純化水和注射用水的質(zhì)量與藥品生產(chǎn)質(zhì)量密切相關(guān)。為了最大限度地避免藥品的污染，純化水及注射用水同理也應(yīng)最大限度地降低顆粒物（particulates）、微生物污染滋生（microbial contamination/proliferation）、細(xì)菌內(nèi)毒素（endotoxin/pyrogen）等污染風(fēng)險。因此，國內(nèi)外的藥典及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對純化水和注射用水水質(zhì)作了嚴(yán)格規(guī)定，不同水質(zhì)的選用與控制，是制藥業(yè)重點關(guān)注的問題之一，各類藥企均投入了較大人力、物力、財力來建立和維護多種制藥用水系統(tǒng)。隨著國內(nèi)外制藥界對制藥用水的認(rèn)識越來越深入，藥典和相關(guān) GMP規(guī)范等也對制藥用水的分類、純化水及注射用水的標(biāo)準(zhǔn)越來越趨于相近，越來越標(biāo)準(zhǔn)一致，檢測指標(biāo)及檢測方法越來越科學(xué)合理。

2、問題的分析

純化水和注射用水根據(jù)水質(zhì)要求需要設(shè)計各自合適的制水、儲存及分配系統(tǒng)。在制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計、實施、調(diào)試、運維等方面，要樹立基于科學(xué)知識、基于風(fēng)險評估的理念。不能簡單地理解為僅僅要求是水系統(tǒng)的用水點出水的水質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)即可，而是要站在 GMP 的高度，厘清做法思路。作為藥品生產(chǎn)的一種重要原輔料，純化水和注射用水從系統(tǒng)設(shè)計、材質(zhì)選擇、制備過程、儲存、分配和使用均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。領(lǐng)悟質(zhì)量源自設(shè)計（QbD ：quality by design）的理念，純化水和注射用水的水質(zhì)“不是簡單地僅僅依靠最終檢驗出來的，而是通過良好過程控制生產(chǎn)制造出來的，更是需要精心設(shè)計出來的”。根據(jù)醫(yī)藥及制藥裝備行業(yè)發(fā)展整體情況，吸收風(fēng)險管控思維，實現(xiàn)制藥用水系統(tǒng)的風(fēng)險可接受的水質(zhì)安全、水質(zhì)受控、水質(zhì)可控。當(dāng)然，在風(fēng)險可控的情況下，不能過分不計成本，純化水和注射用水的制備、儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要科學(xué)合理，首先要詳細(xì)了解、認(rèn)知水質(zhì)各指標(biāo)的由來意義等科學(xué)知識，掌握水處理制備及儲分裝備的原理、難點關(guān)鍵，不能過度設(shè)計，當(dāng)然也不能設(shè)計考慮不周、導(dǎo)致缺陷設(shè)計。要在恰當(dāng)?shù)牡胤绞褂煤线m的水，如果使用低標(biāo)準(zhǔn)的水，則不符合生產(chǎn)要求，如果使用過高標(biāo)準(zhǔn)的水，則會增加生產(chǎn)成本。純化水和注射用水均有各自的藥典水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，GMP 強調(diào)的是過程控制，強調(diào)的是如何防止超標(biāo)（OOS：out of specification）和超趨（OOT：out of trend），不同水質(zhì)要求的水系統(tǒng)制備儲分消毒滅菌頻率等管控要求雖有類似但不盡相同，特別是微生物限度指標(biāo)，WFI 相比 PW 來言“嚴(yán)格千倍”，故應(yīng)根據(jù)具體水質(zhì)監(jiān)測、確認(rèn)、驗證等情況，區(qū)分不同水質(zhì)要求而采用不同管控舉措，沒有最好只有最適合，不能把注射用水的控制污染要求生搬硬套到純化水系統(tǒng)，否則會增大不必要的成本浪費。

2.1關(guān)于水質(zhì)的微生物（內(nèi)毒素）指標(biāo)

藥品對微生物污染風(fēng)險特別關(guān)注，類似地，首先應(yīng)預(yù)防、避免、降低純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的微生物滋生、繁殖、污染。隨著微生物科學(xué)研究的不斷深入以及微生物學(xué)知識的普及，人類對微生物的認(rèn)知也越來越深刻。微生物是極易適應(yīng)生存環(huán)境的生命體，主要有細(xì)菌、真菌等，其形體微小、繁殖迅速、容易變異、種類繁多、分布廣泛。微生物不僅有一些具有致病性（或機會性致病性），而且會產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素，危害人體健康。由于微生物廣泛存在于自然界中，而且極易在水中滋生，純化水和注射用水的制水、儲存與分配系統(tǒng)中很容易受其污染，在適宜的溫度、營養(yǎng)物質(zhì)等條件下，污染的微生物可快速生長繁殖，導(dǎo)致水質(zhì)變差。微生物生長規(guī)律大致分為 4 個階段，遲緩期（lag phase 生長速率常數(shù)為零，形態(tài)變大，菌數(shù)不增加或增長極為緩慢），指數(shù)期（exponentialgrowth phase 生長速率常數(shù)最大，繁殖數(shù)量呈指數(shù)級快速增長），穩(wěn)定期（stationary phase，生長速率趨于零），衰退期（decay phase，出現(xiàn)負(fù)增長，自溶）。另外，水管罐系統(tǒng)中的微生物會在內(nèi)壁粘附聚集生長，如果不加有效防控會形成生物膜，生物膜會釋放芽孢、細(xì)菌、內(nèi)毒素，生物膜的產(chǎn)生具有隱蔽性，初期表現(xiàn)為零星且有隨機性，在未爆發(fā)前很難被識別檢測到，而且生物膜一旦形成就會非常“頑固”，具有自我保護性，不易被去除，普通化學(xué)試劑、臭氧、紫外、巴氏消毒對水中浮游微生物殺滅非常有效，但是對已經(jīng)形成的頑固生物膜卻收效甚微。所以，根據(jù)水中微生物的生長繁殖規(guī)律及生物膜的“狡猾”特點，即使在水質(zhì)微生物實測結(jié)果很低時，也需要保持警惕，因為這可能是暫時現(xiàn)象，一旦條件成熟，微生物會出現(xiàn)爆發(fā)式增長風(fēng)險。

細(xì)菌生長繁殖需要適宜的溫度，過高和過低的溫度都不利于細(xì)菌生長，根據(jù)細(xì)菌對溫度要求不同，可分為嗜冷菌、中溫菌（別名嗜溫菌）和嗜熱菌，大多數(shù)細(xì)菌屬于中溫菌，最低生長溫度 10 ~ 20 ℃，最高生長溫度 40 ~ 50 ℃，最適生長溫度約 25 ~ 40 ℃，大多數(shù)人類病原菌最適溫度接近體溫 37 ℃。真菌的生存溫度范圍相對較窄，約 10 ~ 40 ℃，真菌最適生長溫度約 22 ~ 28 ℃。在合適的溫度下，例如30 ~ 55 ℃，微生物將快速繁殖，形成生物膜并引起制藥用水系統(tǒng)污染，大多數(shù)致病菌在 60 ℃以上就停止生長，大多數(shù)嗜熱菌在 73 ℃時就停止生長，只有孢子和一些極端嗜熱菌在超過 80 ℃環(huán)境中才能夠存活 [3]。通過水中微生物繁殖與水溫的關(guān)系，冷水越冷，微生物越難滋生，熱水越熱，微生物也越難滋生。但是事物常有兩面性，冷水水溫過低易結(jié)冰凍壞管罐，熱水水溫過高，水分子易電離，水中氫氧根離子濃度增大，易與不銹鋼管罐內(nèi)表面鐵元素發(fā)生反應(yīng)生成紅銹，不僅腐蝕管罐設(shè)備，而且紅銹會脫落進入水中，產(chǎn)生不溶性污染物，危害水質(zhì)安全。所以，水溫設(shè)置要兼顧考慮，在微生物控制、避免紅銹、便于用水、降低運維成本等方面尋求統(tǒng)籌平衡。

細(xì)菌內(nèi)毒素是多種革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外側(cè)的脂多糖物質(zhì)，脂質(zhì) A（Lipid A，又稱類脂 A）是內(nèi)毒素的主要毒性組分，具有水溶和脂溶雙重溶解特性，不同革蘭氏陰性菌的脂質(zhì) A 結(jié)構(gòu)基本相似，細(xì)菌內(nèi)毒素如果進入人體血管會導(dǎo)致發(fā)燒、白細(xì)胞數(shù)量異常、休克等毒性危害。細(xì)菌內(nèi)毒素在分子結(jié)構(gòu)上不同于細(xì)菌外毒素（exotoxin），細(xì)菌外毒素的分子結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)或多肽，熱穩(wěn)定性差，很容易高溫失活，但是細(xì)菌內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，且尺寸比細(xì)菌小得多，粒徑納米級，非常耐熱，在 100 ℃的高溫下加熱 1 小時也不易被熱解破壞，即使常規(guī)濕熱滅菌（如121 ℃ ×30 min）和除菌級過濾器也不能有效去除，因為具有水溶性和熱穩(wěn)定性，使內(nèi)毒素在水系統(tǒng)中非常“狡猾”，不易被消滅。考慮到飲用水、純化水、注射用水中微生物主要菌屬通常為革蘭氏陰性菌，從某種程度上講，只有采用釜底抽薪的辦法，控制住了水的微生物污染，降低微生物滋生繁殖才能有效降低水系統(tǒng)的內(nèi)毒素污染風(fēng)險。

基于對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的認(rèn)識，藥典關(guān)于微生物限度，純化水標(biāo)準(zhǔn)為 100 CFU/mL，注射用水標(biāo)準(zhǔn)為10 CFU/100mL，這是使用標(biāo)準(zhǔn)，超過了這個標(biāo)準(zhǔn)，就為時已晚，水不能用，用了會導(dǎo)致藥物產(chǎn)品被拒絕放行、重新加工或召回。藥品質(zhì)量在全生產(chǎn)過程應(yīng)均處于受控狀態(tài)，同理也要做到純化水和注射用水水質(zhì)的受控，為了有效地進行過程控制，低于此使用標(biāo)準(zhǔn)的糾偏限、警戒限應(yīng)基于水系統(tǒng)實測數(shù)據(jù)趨勢加以確立，以便于趁早識別何時何地水系統(tǒng)可能“波動”失控，即使指標(biāo)“漂流”超過行動限也能做到未為晚矣，因為此時還沒有超過使用標(biāo)準(zhǔn)，可以采取糾正措施在其超過水的使用標(biāo)準(zhǔn)之前補救挽回。

純化水以飲用水作為原水，經(jīng)過蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而得，不含任何添加劑，站在 GMP 角度，可以理解純化水制備用的原水也必須要控制微生物污染。美國國家飲用水一級標(biāo)準(zhǔn)（EPA-NPDWR）強制要求了飲用水質(zhì)的8 個微生物指標(biāo)，即隱孢子蟲、糞大腸菌群、藍氏賈地蟲、異養(yǎng)菌總數(shù)、軍團菌、總大腸菌群、濁度、腸內(nèi)病毒 [4]。中國生活飲用水（GB 5749—2022）微生物指標(biāo)為菌落總數(shù) 100 CFU/mL，并不應(yīng)檢出總大腸菌群、大腸埃希氏菌。飲用水通常采用受到土壤、空氣、動植物等眾多復(fù)雜因素影響的天然水為水源，經(jīng)過混凝、沉淀、澄清、過濾、軟化、消毒、去離子等物理化學(xué)方法制備，考慮到我國幅員遼闊，氣候地理特征復(fù)雜，各地天然水質(zhì)多有不同，季節(jié)的變化也會導(dǎo)致飲用水質(zhì)發(fā)生較大波動，故在純化水制備系統(tǒng)處理方法能力設(shè)計選型要考慮各地原水水質(zhì)差異情況，留有適當(dāng)余量，考慮到全年因素，水系統(tǒng)在首次確認(rèn)驗證時應(yīng)包含第三階段確認(rèn)，持續(xù)至少 12 個月證明系統(tǒng)的全年長期穩(wěn)定性。國內(nèi)藥企用到的純化水、注射用水通常為自制，重視程度較高，但是對于飲用水，由于一般是通過市政集中供應(yīng)，藥企重視程度相對較低，但是飲用水是制備純化水的原水，飲用水的水質(zhì)變化會對純化水水質(zhì)產(chǎn)生波動影響，另外，飲用水也可用于藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水、飲片的提取溶劑等，對某些藥品生產(chǎn)質(zhì)量也會產(chǎn)生直接影響，故飲用水的水質(zhì)同樣不容輕視。

水系統(tǒng)在硬件設(shè)施設(shè)計方面為了降低微生物滋生繁殖污染，應(yīng)使水系統(tǒng)內(nèi)的微生物始終盡可能處于不利于其繁殖滋生的環(huán)境條件下，盡量避免微生物附著、聚集、滯留、生長，破壞生物膜、細(xì)菌內(nèi)毒素的形成條件。例如，存在于純化水制備系統(tǒng)的原水中的微生物可能吸附到活性炭過濾器和其他過濾單元操作內(nèi)表面，附著的細(xì)菌會繁殖滋生形成生物膜，水過濾單元有成為微生物繁殖“溫床”的污染風(fēng)險，因此不僅純化水儲分系統(tǒng)要帶巴氏消毒功能，純化水制備系統(tǒng)的預(yù)處理（多介質(zhì)過濾器 / 活性炭過濾器 /軟化器等）和終處理裝置（RO/EDI 等）的巴氏消毒功能在控制微生物污染風(fēng)險方面也具有重要意義。

注射用水的微生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素控制都非常嚴(yán)格，根據(jù)內(nèi)毒素的不揮發(fā)屬性，通常使用純化水經(jīng)過蒸餾法制備獲得。為了有效去除蒸餾法制得注射用水中的內(nèi)毒素，要注意防止液滴夾帶，蒸發(fā)時徹底地進行汽液分離。雖然制備注射用水的蒸餾法綜合能耗較高，不利于節(jié)能減排，美國藥典規(guī)定 WFI 的最終處理方法可以采用等效或優(yōu)于蒸餾法的其他方法，不排除以后科技進步產(chǎn)生更合適的 WFI 制水方法選擇，但是目前利用純化水為原水通過蒸餾法制備注射用水仍最為常見。注射用水儲分系統(tǒng)通常采用 70 ℃以上保溫?zé)崴h(huán)（hot loop），是為了能夠長期不間斷、持續(xù)主動式巴氏消毒，再輔以周期性的過熱水或純蒸汽滅菌（如 121 ℃ ×30 min），最大限度地降低微生物繁殖風(fēng)險，確保注射用水系統(tǒng)微生物及內(nèi)毒素污染風(fēng)險的絕對可控。

水系統(tǒng)如果采用簡單的間歇化批次制水儲分模式，新生產(chǎn)出的合格水與舊水沒有混合，只要驗證在適當(dāng)儲存條件下的水質(zhì)“保質(zhì)期”即可。有別于簡單的間歇化批量生產(chǎn)制水模式，對于 PW/WFI 水系統(tǒng)常采用連續(xù)化制水儲存分配模式，考慮到新水和舊水發(fā)生混合，儲分系統(tǒng)設(shè)計通常主要有八點注意 ：

（1）循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計易于“全排盡”，在水無動力不流動時，能依靠自身重力排凈殘留水，全系統(tǒng)均能最低點自排凈無殘水，如罐底傾斜、管路有坡度、管件帶傾角、內(nèi)壁光滑無凹凸、焊縫無臺階坑洼等，防止殘水滯留滋生污染 ；特別是水平安裝的隔膜閥，由于隔膜閥體內(nèi)部中央設(shè)計為上凸結(jié)構(gòu)，安裝時要注意傾斜，否則閥體內(nèi)部形成水堰阻擋，滯留殘水不易排凈。

（2）循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計易于“全覆蓋”，在水有動力流動時，能夠讓水流覆蓋到整個內(nèi)壁，利用流動水進行內(nèi)壁清潔和消毒滅菌。整個循環(huán)管路管件內(nèi)部水流流速確保高雷諾數(shù)（如 Re 大于 10 000），管內(nèi)水流完全湍流無層流，防止管壁形成生物膜，盡可能防止水不流動，避免盲管死區(qū)死角（dead legs），管路內(nèi)水呈完全湍流狀態(tài)不僅使管內(nèi)所有區(qū)域水流動起來，減少污染物滯留，有效沖刷掉管壁等處可能出現(xiàn)的污染物，而且使各處水能有效相互混合，保持水溫均勻性，降低消毒滅菌時冷點風(fēng)險。特別注意防止某些內(nèi)部上側(cè)形成的殘氣區(qū)，會形成水流不到的內(nèi)壁區(qū)域，例如向上開支管的堵板悶頭，垂直出口的循環(huán)泵內(nèi)腔頂側(cè)易殘氣產(chǎn)生氣蝕。

（3）水系統(tǒng)有主動、被動式消毒功能（巴氏消毒、過熱水 / 純蒸汽滅菌、紫外線、臭氧、化劑消毒等）。

（4）防倒灌污染，全系統(tǒng)維持適當(dāng)正壓防止負(fù)壓、防止虹吸倒灌、防止外接污染物侵入，通氣口 0.2 μm除菌級疏水性呼吸器完整性，外界空氣只有經(jīng)過除菌氣體過濾器有效過濾才允許通氣吸入，排污水處空氣阻斷（air break）防止倒吸污水。

（5）PW/WFI 儲水罐噴淋球自清洗，罐體內(nèi)表面清洗全覆蓋，液位控制注意不要超過噴淋球，呼吸器注意防潮（呼吸器在干燥情況下既可有效防止其內(nèi)表面微生物繁殖滋生污染，又可保證通氣順暢減少通氣阻力）。

（6）制水機、泵、儲罐等水量匹配，儲罐進出水量設(shè)計適當(dāng)?shù)膿Q罐率或周轉(zhuǎn)率（既要考慮新制備水稀釋舊水的置換速度，防止舊水儲存時間過長影響水質(zhì)，又要考慮循環(huán)泵流量選型對儲罐水的置換速度，防止罐內(nèi)局部區(qū)域水流動性不足滋生污染）。

（7）管罐及焊材等材質(zhì)內(nèi)表面應(yīng)無毒、無浸出、無吸附，不吸附水滴雜質(zhì)、不脫落滲出異物、易清洗、耐腐蝕、耐消毒、耐高溫的衛(wèi)生型材質(zhì)，盡量自動焊減少手焊，注意不要選用鑄造不銹鋼隔膜閥，不銹鋼材料宜選擇鍛造奧氏體 316L 品質(zhì)，表面粗糙度和拋光合適，80 ℃以上高溫水系統(tǒng)材料選擇要考慮防止不銹鋼腐蝕產(chǎn)生紅銹污染。

（8）循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計簡潔，不宜過分龐大化、復(fù)雜化。為了便于流速（雷諾數(shù)）控制，宜采用“純串聯(lián)”的單管循環(huán)，盡可能防止并聯(lián)，單個循環(huán)管路不宜過長（宜不超過 400 m），主管管徑不宜過粗（宜不超過 DN 65）。大循環(huán)系統(tǒng)可以帶子循環(huán)系統(tǒng)（subloop），但是子循環(huán)系統(tǒng)宜少不宜多，子循環(huán)系統(tǒng)不宜再帶“孫”循環(huán)系統(tǒng)，循環(huán)分配系統(tǒng)結(jié)構(gòu)不宜過分龐雜，不宜濫用子循環(huán)。否則表面看似“精彩絕倫”，背后卻是“無盡折磨”，徒然增大整個系統(tǒng)水質(zhì)污染管控難度，不利于水系統(tǒng)的長期穩(wěn)定可靠運行。

2.2關(guān)于水質(zhì)的理化指標(biāo)

純化水和注射用水水質(zhì)指標(biāo)除了微生物（或和細(xì)菌內(nèi)毒素），還有理化指標(biāo)，主要是控制水的理化純度，減少水中的無機物和有機物雜質(zhì)。理論上講，在理想情況下，無任何雜質(zhì)的絕對超純水無色無臭無味，由于水是一種極弱電解質(zhì)，可以發(fā)生微弱電離，在 25 ℃下水的離子積常數(shù)為 1×10-14，水中的水合氫離子和氫氧根離子的摩爾濃度均為 1×10-7 mol/L，由于有導(dǎo)電離子的存在，絕對超純水也不是絕對的電絕緣體，仍有微弱的導(dǎo)電性，其電導(dǎo)率為 0.055 μS/cm（25 ℃），pH 值 7.0，理想狀態(tài)下其總有機碳（TOC ：total organic carbon）為 0 mg/L。水系統(tǒng)制備、儲存分配過程、特別是純化水的原水均會受到外界環(huán)境或多或少的干擾，純化水（注射用水）會有種類復(fù)雜的無機物有機物雜質(zhì)污染風(fēng)險，從而影響到藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。中國藥典關(guān)于純化水理化指標(biāo)有性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、電導(dǎo)率和總有機碳 ；注射用水理化指標(biāo)有性狀、pH 值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發(fā)物、重金屬、電導(dǎo)率和總有機碳。可以看出，理化指標(biāo)由于項目較多，且多為傳統(tǒng)化學(xué)檢測，全部檢測一遍所有理化指標(biāo)通常費時費力，難以在水質(zhì)的現(xiàn)場過程控制中體現(xiàn)出價值意義。隨著制藥業(yè)對純化水和注射用水理化指標(biāo)認(rèn)知的逐漸深入，順應(yīng)制藥用水系統(tǒng)的科學(xué)發(fā)展規(guī)律，更加科學(xué)合理、經(jīng)濟節(jié)能地使水質(zhì)始終處于合格、受控的范圍，PW（WFI）水質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法已逐步從傳統(tǒng)的化學(xué)測試轉(zhuǎn)變?yōu)榈刃У膬x器測試，通過科學(xué)先進的過程分析技術(shù)（PAT ：process analyticaltechnology），以便更好地實現(xiàn)水質(zhì)的在線實時控制。結(jié)合國際藥典屆的發(fā)展趨勢，純化水和注射用水水質(zhì)理化指標(biāo)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性越來越等效歸根到易于實現(xiàn)儀器快速檢測監(jiān)控水質(zhì)的電導(dǎo)率和總有機碳指標(biāo)。

通常情況下，化合物在水溶液中可產(chǎn)生自由移動的離子且完全電離的是強電解質(zhì)，如強酸、強堿、大多數(shù)鹽類 ；只能部分電離的是弱電解質(zhì)，如弱酸、弱堿，氨溶解在水中形成的一水合氨，二氧化碳溶解在水中形成的碳酸，以及水自身等 ；不能產(chǎn)生自由移動的離子的是非電解質(zhì)，如苯、甲苯、大多數(shù)農(nóng)藥殺蟲劑除草劑等。由于水自身就會微弱電離產(chǎn)生導(dǎo)電離子，再加上水中通常溶解有能產(chǎn)生自由移動離子的強、弱電解質(zhì)，由于有了能夠自由移動的帶電荷的離子，所以水具有導(dǎo)電屬性。水的導(dǎo)電性能跟其純度密切相關(guān)，水的電導(dǎo)率主要受到溫度、離子種類、離子流動性和離子濃度等因素影響。通常，溫度越高，水的電導(dǎo)率越大，水中的離子濃度越高，水的電導(dǎo)率也越大 ；另外，水與空氣接觸會有二氧化碳?xì)怏w溶解到水中，水中溶解的二氧化碳越多，水的電導(dǎo)率會相應(yīng)增大。在特定溫度下，水越純凈，電導(dǎo)率值越低。水的電導(dǎo)率測量法屬于總離子濃度檢測，雖然無法獲悉某種具體離子種類的具體濃度，但是對于 PW/WFI水質(zhì)而言，目前美國藥典（USP）規(guī)定散裝純化水和注射用水電導(dǎo)率測試采用“三步法”，確保水質(zhì)電導(dǎo)率測試準(zhǔn)確性，有效避免空氣中二氧化碳引起的測量誤差，其第一步（stage 1）是無溫度補償?shù)脑诰€電導(dǎo)率儀檢測，通過查表（溫度與電導(dǎo)率限度表）應(yīng)不低于測試水溫對應(yīng)的電導(dǎo)率限度，例如當(dāng)水溫 25 ℃時，其電導(dǎo)率不應(yīng)超過 1.3 μS/cm，水溫 80 ℃，其電導(dǎo)率不應(yīng)超過 2.7 μS/cm [5]。如果第一步測試不合格，則進行第二步，取樣離線檢測，調(diào)節(jié)水溫至 25 ℃電導(dǎo)率限度為 2.1 μS/cm。由于水質(zhì)指標(biāo)要求的電導(dǎo)率限度很低，實踐中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過終處理（兩級 RO 加 EDI）的純化水儲分系統(tǒng)內(nèi)水質(zhì)在線電導(dǎo)率實測值通常可達 0.5 μS/cm（25 ℃）以下，可知水中的總離子濃度很低，以此就可推算出各具體類別的離子濃度的上限，從而判斷出在水中會發(fā)生電離的無機物和有機物濃度指標(biāo)是否合格。這種水質(zhì)考量的質(zhì)量管控思維是，把各種具體理化指標(biāo)的檢測類似于“證明題”，而不是“計算題”，我們不需要知道具體某種物質(zhì)的濃度，我們關(guān)注的是其能夠證明出小于某個限度值即可。考慮到目前在線電導(dǎo)率儀器精度及性價比普及，在純化水和注射用水循環(huán)系統(tǒng)安裝在線電導(dǎo)率儀是非常符合水質(zhì)控制科學(xué)規(guī)律的。

眾所周知，有機化合物主要是指由碳元素、氫元素組成，一定是含碳的化合物。總有機碳（TOC）是一定體積水中各種有機物分子中碳原子的重量，單位是 mg/L，包含了水中懸浮的吸附于懸浮物上有機物中的碳和溶解于水中的有機物的碳，是懸浮性有機碳和溶解性有機碳的總濃度，同時也可理解為水中的總碳濃度減去總無機碳濃度。制藥用水中的有機物一般來自水源、制水及儲分系統(tǒng)以及水系統(tǒng)中菌膜的生長，在總有機碳檢測儀器發(fā)明以前，為了檢測水中有機物的濃度是否超標(biāo)通常會采用高錳酸鉀等氧化物氧化水中的有機物，即易氧化物檢測法，這種化學(xué)檢測方法通常離線取樣檢測，獲知檢測結(jié)果較為費時費力。隨著總有機碳儀器檢測法的發(fā)明，實現(xiàn)了水中有機物檢測從定性到定量、從離線到在線監(jiān)測，縮短了檢測時間，提高了測量結(jié)果的準(zhǔn)確性，更加可靠地保障了注射用水（純化水）水質(zhì)的過程控制。類似于水的電導(dǎo)率測定法可以反推算出水中發(fā)生電離的物質(zhì)的濃度上限，同理，水的總有機碳測定是檢查水中所有有機物的含碳總量，也可以反推算出有機物濃度上限，證明出有機物濃度不超標(biāo)。目前國內(nèi)外藥典對純化水和注射用水水質(zhì)的總有機碳指標(biāo)均較一致，TOC 標(biāo)準(zhǔn)為不超過 0.5 mg/L。藥企制水實踐中，純化水和注射用水的 TOC 通常可以在 0.15 mg/L 以下，針對總有機碳濃度非常低的純化水（注射用水）水質(zhì)，總有機碳分析儀能快速精準(zhǔn)判斷出水中有機物污染是否超標(biāo)。

綜上所述，不難理解純化水和注射用水藥典水質(zhì)各種理化指標(biāo)，在水的質(zhì)量管控扮演角色中可以分為關(guān)鍵質(zhì)量屬性和非關(guān)鍵質(zhì)量屬性，抓住問題關(guān)鍵可以有效解決問題，而不是“眉毛胡子一起抓”，否則，看似從嚴(yán)管理，實則可能輕重不分，不一定有利于水質(zhì)有效管控，水的污染風(fēng)險不一定能夠得到有效降低。約在上世紀(jì)九十年代，美國藥典進行了水中氯離子與銨離子的電導(dǎo)率模型研究，在 PW 和 WFI 水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中去除了眾多常規(guī)的理化指標(biāo)檢測，只保留了電導(dǎo)率和總有機碳指標(biāo)，已有多年的成功實踐事實，這種做法不失為某種科學(xué)啟迪。

3、示例說明

圖 1 是純化水和注射用水制備、儲存與分配系統(tǒng)流程示意圖，圖 2 ~ 8 為圖 1 的局部放大圖。純化水制水機采用符合標(biāo)準(zhǔn)的飲用水為原料水，經(jīng)過多介質(zhì)過濾（MMF ：multimedia filter）、活性炭過濾器（ACF ：activated carbon filter）、串并聯(lián)軟化柱、微孔保安過濾器（MF：microporus filter）等預(yù)處理裝置后，再經(jīng)過兩級反滲透（RO ：reverse osmosis）加電法去離子（EDI ：electrodeionization）作為終處理，提升純水機的性能和使用壽命，獲得安全、穩(wěn)定的純化水水質(zhì)。從保護軟化柱的角度，防止余氯腐蝕及軟化樹脂中毒，將其放在 ACF 下游。純化水機處理單元設(shè)計了兩個回流循環(huán)管路，既可滿足下游需水量低時減少設(shè)備頻繁啟停，提高設(shè)備運行平穩(wěn)性，又可將純化水機預(yù)處理裝置和終處理裝置均可進行巴氏消毒，降低純化水機微生物污染風(fēng)險。純化水儲分系統(tǒng)采用有罐系統(tǒng)的常溫循環(huán)形式，根據(jù)純化水水質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險情況，盡量避開水中常見微生物最適生長溫度，常溫循環(huán)溫度范圍通常在 15 ~ 25 ℃即可，雖然水溫 2 ~ 10 ℃時，溫度越低越不易長菌，但是水溫過低會造成人工清洗用水不便以及水溶解性通常變差。考慮到純化水微生物限度為 100 CFU/ mL，且其儲分系統(tǒng)內(nèi)正常條件下微生物處于極低營養(yǎng)狀況，常溫環(huán)境通常不是水系統(tǒng)中常見微生物最適生長溫度，不會造成微生物污染風(fēng)險增加至不可控，而且常溫儲分水系統(tǒng)可以降低系統(tǒng)控溫時的冷水消耗，降低運行成本。所以，純化水系統(tǒng)不用過分強調(diào)恒溫儲存分配使用，不宜過分壓窄溫度波動范圍，PW 儲分水溫標(biāo)準(zhǔn)制定不宜過于嚴(yán)苛。另外，PW 儲分系統(tǒng)要做到全系統(tǒng)均能最低點排凈，且注意回水流速合適控制，做到全循環(huán)管道均能完全湍流，降低罐壁吸附滯留微生物風(fēng)險，循環(huán)系統(tǒng)配備紫外燈（UV）以及巴氏消毒用換熱器，純化水全水體因循環(huán)均可實現(xiàn)持續(xù)紫外消毒，再輔以周期性巴氏消毒，通過兩種消毒方式組合，可有效控制微生物污染風(fēng)險。PW 用水點可以分為閉式用水點（管道直接接上工藝設(shè)備）、開式用水點（無管道直接接死），閉式用水點由于管道直接接死，無物理隔開（physicalbreak），循環(huán)系統(tǒng)出水點閥門到用水設(shè)備罐的管道連接應(yīng)盡量縮短，且應(yīng)防止罐內(nèi)出現(xiàn)相對正壓倒灌污染水系統(tǒng)。閉式用水點閥門處通常需要增設(shè)取樣閥，開式用水點閥門可以兼作取樣閥。

注射用水系統(tǒng)采用常見蒸餾制水法，通過符合純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的水作為原料水，經(jīng)過蒸餾法制得注射用水，雖然在 70 ℃以上熱儲分系統(tǒng)的水溫越高，微生物越難滋生，但是考慮到 80 ℃以上熱水循環(huán)系統(tǒng)由于長時間持續(xù)高溫易產(chǎn)生紅銹風(fēng)險，同時為了降低能耗，節(jié)約工業(yè)蒸汽及冷卻水等用量，注射用水保溫?zé)嵫h(huán)的儲分系統(tǒng)溫度控制范圍宜在 70 ~ 80 ℃，可有效降低能耗及紅銹污染風(fēng)險。注射用水制備儲分系統(tǒng)要做到全系統(tǒng)均能最低點排凈，且注意回水流速控制，做到全循環(huán)管道均能完全湍流，降低罐壁、管壁等吸附滯留微生物風(fēng)險，循環(huán)系統(tǒng)配備過熱水滅菌用換熱器和紫外燈（UV），全時段紫外消毒，再輔以周期性過熱水滅菌，有效控制微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險。熱注射用水通常水溫過高，如果用于手工清洗工器具，需要降溫使用，為了盡量防止大循環(huán)系統(tǒng)受到不利干擾風(fēng)險，通常設(shè)計 WFI 用水點下降溫裝置，這樣個別用水點降溫使用時，不影響整個大循環(huán)系統(tǒng)的溫度控制。

當(dāng)然 WFI（PW）循環(huán)管路上的支口做法也有講究，不僅要符合“3D”規(guī)則，而且要分析水在泵送壓力和滋生重力雙重影響下的流動規(guī)律，如果支口方向設(shè)計不當(dāng)，同樣會增大微生物等污染風(fēng)險。例如，循環(huán)管路支口上帶隔膜閥的，常作為用水點，此時閥門就不宜朝上開口安裝，否則閥門關(guān)閉后上口殘留有一段死水不便排凈，此段死水易滋生微生物，在閥門再次打開后易與循環(huán)管路內(nèi)的水發(fā)生混合，不僅導(dǎo)致用水點水質(zhì)受到不利影響，而且易污染到整個循環(huán)系統(tǒng)。另外，對于循環(huán)系統(tǒng)上的有些儀表是采用堵板支口形式安裝的，這種堵板支口設(shè)計朝向不宜朝上，否則上側(cè)“盲腸”端頭處會導(dǎo)致氣體集聚，形成死氣段污染），也不宜垂直朝下，否則下側(cè)端頭易產(chǎn)生沉淀聚集，易形成死水段，增加微生物等污染風(fēng)險。

圖 1 純化水和注射用水制備、儲存與分配系統(tǒng)流程示意圖

圖 2 圖 1 的局部放大圖（1）

圖3 圖 1 的局部放大圖（2）

  圖 4 圖 1 的局部放大圖（3）

圖 5 圖 1 的局部放大圖（4）

圖 6 圖 1 的局部放大圖（5）

圖 7 圖 1 的局部放大圖（6）

圖 8 圖 1 的局部放大圖（7）

4、結(jié)語

水處理設(shè)施及分配系統(tǒng)的設(shè)計、建造、安裝、調(diào)試、確認(rèn)和維護，應(yīng)防止微生物污染確保水質(zhì)，最大限度減低微粒、微生物污染滋生和內(nèi)毒素（熱原）風(fēng)險 [6]。說著容易做著卻要考慮很多方面，首先要全面掌握水系統(tǒng)工藝知識、法規(guī)要求及潔凈管罐選材、制作、焊接、拋光、鈍化、安裝等工程施工技術(shù)實踐。在整個水系統(tǒng)的設(shè)計、建造、使用和監(jiān)測等過程中，應(yīng)主動去思考微生物、內(nèi)毒素、顆粒物等污染風(fēng)險的來源可能是哪里，如何合理地控制污染來源，在哪里監(jiān)測最具代表性等。例如為什么說微孔過濾多適用在制水系統(tǒng)，在循環(huán)分配系統(tǒng)卻不適用，如果在純化水（注射用水）儲分系統(tǒng)的循環(huán)管路上加裝除菌級過濾器，看似除菌過濾掉了循環(huán)管路內(nèi)流過的水內(nèi)的微生物，而且能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)循環(huán)過濾，過濾效果貌似非常好，實則因為是循環(huán)管路難以反沖洗，微生物截留在過濾器表面反而更易積累滋生，產(chǎn)生生物膜，釋放內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素又能夠透過除菌過濾器污染整個循環(huán)系統(tǒng)。所以說，PW（WFI）循環(huán)系統(tǒng)上裝了除菌過濾器污染風(fēng)險非但沒有降低，反而加劇了微生物和內(nèi)毒素污染風(fēng)險，這也是現(xiàn)在幾乎很少在 PW和 WFI 循環(huán)管路上加裝除菌級過濾器的原因。

水和空氣對藥品生產(chǎn)質(zhì)量均非常重要，制藥用水系統(tǒng)防污染與潔凈室空氣防污染有異曲同工之處，藥廠潔凈室（潔凈區(qū)）需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制，其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及使用應(yīng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留，目前我國 GMP的空氣潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與國際接軌。同理，制藥用水直接影響藥品的安全及質(zhì)量，國內(nèi)外都非常重視制藥用水的質(zhì)量控制和監(jiān)管，伴隨中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和藥品監(jiān)管的國際化進程，我國制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系宜根據(jù)具體國情進一步優(yōu)化完善制藥用水分類及水質(zhì)檢測指標(biāo)，更好地符合制藥用水科學(xué)監(jiān)管的發(fā)展規(guī)律，從而更加有效地保障藥品質(zhì)量。

參考文獻

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本文作者姚玉成，李敏，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司。來源于醫(yī)藥工藝與工程。