摘要：生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥質量和療效一致性的重要方法，試驗方法的科學性、評價標準的適用性、數據資料的規范性直接影響對仿制藥質量和療效評價的準確性。對中國2020年8月以來累計發布的48個特定藥物生物等效性研究技術指導原則（含征求意見稿16個）進行逐個匯總、梳理，從多個維度對已發布的特定藥物生物等效性研究技術指導原則的發布情況進行概括，結合美國、歐盟及日本等國際先進監管機構相關工作經驗，對中國特定藥物生物等效性研究技術指導原則的發布情況提出一般考慮，以期提高仿制藥質量和療效，進一步滿足臨床需求的同時減輕患者用藥負擔。
仿制藥一般指原研藥在專利期滿后由非專利廠商生產的具有相同活性成分、規格、劑型、給藥途徑和治療作用，并經證明具有等同的有效性和安全性的藥品。中國是仿制藥生產與使用大國，仿制藥的有效和質量可控一直是藥品監管重點，為解決現有仿制藥與原研藥間的差距，化學仿制藥質量與療效一致性評價專項工作自2012年首次提出至今，政策體系逐漸完善、技術要求不斷規范，一致性評價專項工作漸入常態［1-2］。
生物等效性（BE）是指在相似的試驗條件及合理試驗設計前提下，給予相同劑量的藥物等效體或替代體，其活性成分或活性基團在藥物作用部位的吸收速度和程度不存在顯著差異［3］。生物等效性研究是目前國際公認判斷仿制藥與原研藥質量和療效一致的金標準［4］，而仿制藥生物等效性研究技術指導原則以及特定藥物生物等效性技術指導原則的發布則顯得尤為重要。與美國、歐盟等先進監管機構相比，中國特定藥物生物等效性研究起步較晚，自2020年8月首批特定藥物生物等效性研究指導原則（征求意見稿）［5］發布以來，截至2023年12月31日，累計發布48個特定藥物生物等效性研究技術指導原則（含征求意見稿16個）。本文對已發布特定藥物生物等效性技術指導原則逐個進行匯總、梳理，從多個維度對已發布技術指導原則的特點進行總結，結合美國食品藥品管理局（FDA）、歐盟藥品管理局（EMA）、日本藥事及醫療器材管理局（PMDA）等先進監管機構特定藥物生物等效性研究指南發布情況提出一般考慮，以期提高中國仿制藥質量和療效，進一步滿足臨床需求的同時減輕患者用藥負擔。
1、 美國、歐盟及日本生物等效性研究技術指導原則發布概述
1.1 美國FDA
美國FDA自1980年發布第1版《具有治療等效性的已批準藥物》（通常被稱作橙皮書）以來，每年9月發行，現行版的橙皮書為第43版［6］，其中明確指定了用于仿制藥藥學和生物等效性研究的參比制劑。FDA自2010年6月開始，陸續公布和更新《特定藥物的生物等效性指導原則［7］，截至2023年11月30日已累計發布特定藥物生物等效性指導原則2157個［8］。《特定藥物的生物等效性指導原則》是對其頒布的《生物利用度的食物效應以及餐后生物等效性試驗》［9］、《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性技術指導原則》［10］等涉及生物等效性研究指導原則總則的進一步解讀，特別是在生物等效性試驗設計、受試者、檢測物質、豁免原則等方面在具體品種上作了具體的補充與明確。
1.2 EMA
EMA作為歐盟官方藥 品監管機構之一，于2010年頒布《生物等效性研究指導原則》［11］，對既往指導原則作了修訂與補充，增加了基于生物藥劑學分類系統的生物等效性研究豁免的相關規定；2013年6月開始，陸續公布和更新《特定藥物的生物等效性指導原則》，截至2023年11月30日已累計發布特定藥物生物等效性指導原則77個［12］，對具體藥物從生物等效性試驗設計、受試者、生物藥劑學分類、檢測物質、豁免原則和生物等效性性評價參數等方面 作了指導說明。
1.3 日本PMDA
PMDA作為日本負責藥品和醫療器械監管以及技術審評的官方機構，發布有關生物等效性研究相關指南主要是1997年公布、2012年以及2020年修訂的《仿制藥生物等效性試驗指導原則》［13］，該指導原則全面闡述了對仿制藥生物等效性試驗的相關要求；日本從1998年起，開始編著出版《日本醫療用醫藥品品質情報集》（橙皮書），2017年4月日本厚生省網站正式推出仿制藥質量信息藍皮書［14］，累計收載品種信息78個，對具體藥品有效成分、制劑類型、制劑規格、參比制劑、溶出試驗參數和溶出曲線、生物等效性試驗結果等做了介紹。截至2023年12月31日，PMDA尚未發布特定藥物生物等效性指導原則。
2、 中國特定藥物生物等效性研究技術指導原則特征
中國在積累了大量生物等效性研究數據的基礎上，國家藥品監督管理局（NMPA）于2020年8月發布了首批《特定藥物生物等效性研究指導原則》（征求意見稿）［5］，截至2023年12月31日，累計發布48個特定藥物生物等效性研究技術指導原則，其中已發布正式稿32個，尚在征求意見稿16個（見表2）。本文著重對這些特定藥物生物等效性研究技術指導原則內容進行梳理，以正式發布稿相關內容為準。
2.1 適應證和制劑劑型
在適應證方面，累計發布的48個品種特定藥物生物等效性研究技術指導原則中，涉及抗腫瘤藥物12個、心血管疾病藥物10個、精神神經疾病藥物6個、消化系統疾病藥物6個、呼吸系統及麻醉藥物各3個、其他疾病用藥8個。其中，抗腫瘤藥物在全部已發布特定藥物生物等效性研究技術指導原則中占比25.0%。
在制劑劑型方面，累計發布的48個品種特定藥物生物等效性研究技術指導原則中（見表2），固體口服制劑共42個品種（其中片劑37個、膠囊劑3個、 顆粒劑和混懸劑各1個），占比87.5%；注射劑5個品種，分別為丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液、注射用兩性霉素B脂質體、依托咪酯乳狀注射液、注射用醋酸奧曲肽微球和注射用亮丙瑞林微球，均為復雜注射劑；乳膏劑1個品種，即利丙雙卡因乳膏。
2.2 試驗類型及設計方案
試驗類型方面，累計發布的48個特定藥物生物等效性研究技術指導原則中，46個品種開展人體內生物等效性研究，2個品種（醋酸鈣片、碳酸鑭咀嚼片）采用體外磷結合試驗方式開展生物等效性研究。
試驗設計方面，46個開展人體內生物等效性試驗品種中，23 個品種建議采用兩制劑、兩周期、兩序 列交叉試驗設計；13個品種建議采用兩制劑、兩周 期、兩序列交叉試驗設計，也可采用部分重復或完全重復交叉設計；2個品種（利伐沙班片、卡馬西平片）則明確建議采用兩制劑、四周期、完全重復交叉試驗設計；4個品種建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計或平行試驗設計；2個抗腫瘤復雜注射劑（注射用醋酸奧曲肽微球、注射用亮丙瑞林微球） 建議采用平行試驗設計；1個品種（氯氮平片）建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計，開展穩態人體生物等效性研究，2周期間可不設置洗脫期；1個品種（甲氨蝶呤片）未明確具體試驗設計建議 ，僅提出開展空腹和餐后條件下的人體生物等效性研究。
46個開展人體內生物等效性試驗品種中，25個品種建議開展空腹和餐后生物等效性試驗，18個品種建議僅開展空腹生物等效性試驗，1個品種（甲磺酸伊馬替尼片）建議僅開展餐后生物等效性試驗，2個品種（注射用兩性霉素B脂質體、注射用亮丙瑞林微球）則均未提及。
2.3 受試者
46個開展人體內生物等效性試驗品種中，35個品種建議選擇健康受試者（男女兼有）開展生物等效性試驗；考慮適應證因素，6個品種建議選擇單性別受試者開展生物等效性試驗，其中5個品種建議選擇男性健康受試者開展試驗，1個品種（地屈孕酮片）建議選擇健康女性受試者開展試驗；考慮安全風險，4個品種建議選擇患者開展生物等效性試驗，1個品種（甲氨蝶呤片）建議選擇患者或健康受試者開展試驗。
2.4 檢測物質與等效性評價
參考中國2016年發布的《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》［15］相關要求，一般推薦僅測定原形藥物，并建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產物的相關數據用于進一步支持臨床療效的可比性。在46個開展人體內生物等效性試驗品種中，34個品種僅需進行原形藥物的檢測（含復方品種），12個則需同時對原形藥物及代謝產物進行檢測；45個品種采集血漿作為生物樣本進行檢測，1個品種（氯化鉀緩釋片）則采集尿液作為生物樣本進行檢測［16］。
生物等效性評價方面，46個開展人體內生物等效性試驗品種中，31個品種建議采用平均生物等效性（ABE）進行生物等效性評價，12個品種因體內變異較大，建議采用ABE或參比制劑標度的平均生物等效性（RSABE）方法進行生物等效性評價，2個品種（卡馬西平片、利伐沙班片）因屬于窄治療指數藥物，建議采用參比制劑標度的平均生物等效性（RSABE）方法進行生物等效性評價，1個品種（氯化鉀緩釋片）因選擇尿液作為生物樣本進行檢測，其生物等效性評價建議以經基線校正后鉀的0～24h累積尿排泄量（Ae0 24h）和尿排泄最大速率（Rmax）為評價指標，接受標準為受試制劑與參比制劑的Ae0 24h和Rmax的幾何均值比的90%置信區間均應不低于80.00%，且不超過125.00%。
2.5 生物等效性試驗豁免
在已發布的48個特定藥物生物等效性研究技術指導原則中，23個品種在滿足以下條件情況下，可申請其他規格生物等效性試驗的豁免：（1）申報的最高規格制劑符合生物等效性要求、（2）各規格制劑在不同pH值介質中體外溶出曲線相似、（3）各規格制劑的處方比例相似；25個品種因為國內僅上市單一規格，不適用于其他規格生物等效性試驗豁免。
3、 特定藥物生物等效性研究技術指導原則的幾點考慮
對比美國FDA、歐盟等先進監管機構特定藥物生物等效性研究指南發布情況可見，中國仿制藥生物等效性試驗審評技術體系構建的起步時間較晚，特定藥物生物等效性研究技術指導原則的發布數量以及發布頻次等較美國FDA有不小的差距。自2015年中國藥品和醫療器械審評審批制度改革實施以來，中國堅持臨床需求導向，積極借鑒美國FDA、歐盟等先進藥品監管機構現有經驗，在積累的大量生物等效性研究數據基礎上，中國生物等效性試驗審評審批技術體系基本建立并逐漸得以完善，積極制修訂共性技術指導原則10余個、特定藥物生物等效性研究技術指導原則40余個，有效地促進了中國化學仿制藥一致性評價專項工作的開展。
3.1 生物等效性試驗審評技術體系日趨完善
藥品審評中心2015年11月《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》公開征求意見以來［17］，先后發布了《生物等效性研究的統計學指導原則》［18］、《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》［18］、《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》［19］以及《窄治療指數藥物生物等效性研究技術指導原則》［20］等10余個仿制藥生物等效性試驗相關共性技術指導原則；先后發布《人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告》［21］以及2批《可豁免或簡化人體生物等效性試驗品種》目錄［22-23］，共涉及可以豁免或簡化人體生物等效性試驗品種60余個；累計發布48個特定藥物生物等效性技術指導原則（含征求意見稿），中國生物等效性試驗審評審批技術體系基本建立并逐漸得以完善。
3.2 堅持臨床導向制定生物等效性技術指導原則
在已發布48個特定藥物生物等效性技術指導原則（含征求意見稿）中，藥品審評中心始終堅持臨床價值導向，一方面，對于臨床急需的抗腫瘤藥物（如甲磺酸伊馬替尼片、巰嘌呤片等）、心血管藥物（如硫酸氫氯吡咯雷片、阿司匹林腸溶片等）及時明確生物等效性試驗評價要求，盡早公開征求意見并發布，滿足業界對于相關品種開展仿制的迫切需求；另一方面，為進一步滿足國內仿制藥一致性評價以及品種研發的需求，及時制定國際先進監管國家或機構尚暫未發布的特定藥物生物等效性技術指導原則（如甲氨蝶呤片、復方甘草酸苷片），經梳理累計達10余個。
在特定藥物生物等效性技術指導原則制定品種遴選上，對部分在國際先進監管國家或機構間，生物等效性試驗評價存在爭議的品種（如利伐沙班片、他達拉非片等），經專家審議、公開征求意見后及時予以發布，進一步規范、統一了中國上述特定藥物生物等效性評價標準；在劑型方面，在固體口服制劑仿制藥一致性評價穩步推進的前提下，累計發布固體口服制劑42個品種，同時為有效促進其他劑型仿制藥一致性評價工作，發布5個復雜注射劑品種以及1個外用乳膏劑品種（利丙雙卡因乳膏）的特定藥物生物等效性技術指導原則。
3.3 推進特定藥物生物等效性技術指導原則制修訂
截至2023年12月31日，中國已累計發布48個特定藥物生物等效性研究技術指導原則（含征求意見稿16個），但與國際先進監管國家或機構相比，仍處于起步階段。對于已發布的技術指導原則，申請人如有修訂或補充完善的需求，可在征求意見過程中、或者正式發布以后及時予以反饋；另一方面，也鼓勵申請人通過溝通交流平臺、申請人之窗等，在品種背景調研、已有生物等效性試驗研究結果等信息的基礎上提出品種立項建議，與藥品審評中心共同起草、制定中國暫未明確品種或國際尚未發布品種的生物等效性技術要求或指導原則，以進一步滿足臨床需求，避免臨床資源的浪費。
4、 結語
2015年中國藥品和醫療器械審評審批制度改革實施以來，國務院、NMPA及其相關事業單位，逐級聯動，有效地推動了化學仿制藥質量和療效一致性評價專項工作，隨著2020年版《藥品管理辦法》的實施［24］，以原研為“標桿”的仿制藥審評標準以及已上市仿制藥一致性評價的有序開展，使中國近年來上市仿制藥的質量和療效得到了明顯提升。生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥質量和療效一致性的重要方法，試驗方法的科學性、評價標準的適用性、數據資料的規范性直接影響對仿制藥質量和療效評價的準確性，這需要藥品監管部門對申請人進行生物等效性研究的科學引導、管理和監督。從已發布生物等效性共性技術指導原則、特定藥物生物等效性研究技術指導原則可見中國藥品監管部門的努力和決心，但也應明顯看到，在生物等效性研究評價、監管體系建設等方面，中國與國際先進藥品監管機構尚存一定的差距，業界對一些尚未明確生物等效性技術要求的藥品仍存在較為急切的需求。隨著中國仿制藥審評評價、日常監管工作的持續推進，相信將有更多“質優價廉”的仿制藥進入臨床應用，進一步提升廣大患者的“獲得感”“幸福感”。
