美國 FDA 于 3 月 26 日發布了題為“生物利用度（BA）和生物等效性（BE）試驗樣品的處理和保留”修訂指南，指南確定了保留用于 BE 和 BA 研究的留樣數量的政策，以確保樣品與參照上市藥品（RLD）可比，并防止此類試驗中的欺詐行為。
指南旨在為新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）（包括補充申請）的申請人和合同研究組織（CRO）提供有關處理相關 BA 和 BE 研究的留樣程序的建議，并提供有關參與研究的各方與留樣相關的責任的建議。
指南重點闡述了以下內容：
1. BA 和 BE 研究的待測品（T）和參照標準品（RS）應如何分發到試驗場地
2. 試驗場地如何隨機抽取試驗樣品和留樣材料
3. 如何保存留樣
4. 解決有關 21 CFR 320.38(c) 的要求：保留足夠數量的留樣，以允許 FDA 執行申請或補充申請中所需的所有放行檢測五次
5. 描述在何種情況下，FDA 一般不打算因為申請人或 CRO 保留的待測品和參照標準品的留樣數量少于 21 CFR 320.38(c) 規定的 BA 或 BE 研究中使用的待測品和參照標準的數量，而對申請人或 CRO 采取執法行動。
該指南是 2004 年 5 月份發布的同名定稿指南的修訂版本。該指南中部分內容作為定稿指南發布，部分內容作為草案版本發布。FDA 指出，指南中的第 IV.B 節“留樣的數量”部分是作為定稿指南發布的，指南的其余部分作為指南草案發布。指南第 IV.B 節修訂并取代了 FDA 在 2020 年 8 月發布的“依據 21 CFR 320.38(c) 保留的生物利用度和生物等效性樣品數量的合規政策”（該合規政策相應地已被撤銷）。第 IV.B 節還描述了 FDA 一般不打算對保留少于法規要求的留樣數量的申請人或 CRO 采取執法行動的條件。第 IV.B 節還取代了“局部作用的鼻氣霧劑和鼻噴霧劑生物利用度和生物等效性”指南第 IX 節 BA 和 BE 試驗的留樣數量部分的內容。
現行法規要求的儲備樣品數量一直是 NDA 和 ANDA 申辦者以及 CRO 的一個痛點，因為待測和參照產品留樣的成本和存儲要求過于繁瑣。經過二十年，FDA 終于修訂了這一要求。FDA 重新評估了五倍數量的留樣用于執行分析檢測的監管要求，并且基于當前分析檢測方法和技術進步，FDA 現在認為更少的用于檢測的留樣數量就足夠了。
因此，FDA 修訂了現行的合規政策指南，指出，“目前，根據 FDA 對所涉及風險的當前理解，只要保留指南中建議的較低數量，FDA 一般不打算強制執行保留足夠數量來執行申請或補充申請中的所有放行檢測五次的要求。”目前，FDA 僅是通過修訂指南和合規政策來，因為 FDA 不能直接修改法規。未來，FDA 或將采取行動修改法規，以符合當前不那么繁瑣的方法。
指南中有一節闡明了哪些用于體外測試的樣品需要保存留樣，并提供了不需要留樣的示例。例如，用于體外溶出測試的樣品通常不需要留樣，因為其涉及豁免條款而不是建立生物等效性，但如果具體產品指南中所述的吸入產品的體外測試通常用于建立生物等效性，因此需要留樣。
指南第 IV.B 節定稿部分規定，對于體內研究，申辦者和 CRO 必須在所有試驗地點留存在原始容器中的 30 個單劑量或 3 個多劑量單位的待測和參照產品，且在 BA 或 BE 研究中使用的每批產品，每種治療（或盲法試劑盒，如適用）應至少保留 1 個在原始容器中的單位。
對于體外研究，在試驗地點進行的所有體外研究中，每批待測和參照產品應至少留存在原始容器中的 30 個單劑量或 3 個多劑量單位，且在 BE 研究中使用的每批產品，對于待測和參照產品應各自至少留存 1 個在原始容器中的單位。
指南進一步規定，留樣必須自申請或補充申請獲批之日起保存至少五年。此外，留樣應在與產品標簽一致的條件下貯存，只有授權人員才能有限地接觸這些樣品。“當有多批產品時，從每個批次中選出的留樣不應混合，而應隔離并貼上標簽，以識別樣品來自的批次。”
指南中提供了有關要求的進一步示例和討論，以及留樣要求起源的歷史討論。指南非常全面，為申辦人提供了必要的信息，以避免如果申辦人或 CRO 處理不當，申請人可能遇到的大多數問題。
