導(dǎo)語：本文為總結(jié)性學(xué)習(xí)，參考申高老師《醫(yī)療美容激光產(chǎn)品注冊常見問題解析》培訓(xùn)、強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）、半導(dǎo)體激光脫毛機(jī)注冊技術(shù)指導(dǎo)原則、激光治療設(shè)備同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則、CMDE共性問題等，探討技術(shù)評審流程、注冊資料要求及醫(yī)療美容激光產(chǎn)品注冊申報過程中的常見問題，以為諸君在研發(fā)過程中提供點滴參考。
寫在前面的話
隨著時間的推移，我們國家的人民生活品質(zhì)不斷攀升，對美的渴望也逐步加深。得益于自媒體和網(wǎng)絡(luò)的迅速發(fā)展，我們現(xiàn)在可以輕松地獲取各類醫(yī)療美容信息。無論走到哪里，街頭地鐵站到處都是醫(yī)療美容的廣告。我曾在互聯(lián)網(wǎng)上看到一張圖片，許多廣告都會采用類似的對比手法。那么，大家對這種產(chǎn)品有何感想呢？實際上，我們甚至可以足不出戶，在網(wǎng)上訂購脫毛等服務(wù)。多年前，人們可能會認(rèn)為只有明星才會涉足醫(yī)療美容領(lǐng)域，但現(xiàn)在，醫(yī)療美容已經(jīng)普及到幾乎每個人都能輕松接受的程度。
第一部分 醫(yī)療美容的應(yīng)用
首先，激光設(shè)備被廣泛用于改善皮膚外觀，這是其應(yīng)用最廣泛的部分。這包括但不限于治療皺紋、改善血管狀況、去除色素斑點、淡化疤痕，以及解決皮膚敏感和痤瘡等問題。多數(shù)產(chǎn)品都專注于這一領(lǐng)域，旨在幫助用戶提升皮膚外觀的美觀度。光子嫩膚介紹可點擊圖片參考器審中心漫畫全面介紹。
其次，激光技術(shù)也用于毛發(fā)管理，具有促進(jìn)毛發(fā)生長和抑制脫發(fā)的雙重效果。這使得激光產(chǎn)品在脫毛和生發(fā)市場上有著廣泛的應(yīng)用。激光脫毛介紹可點擊圖片參考器審中心漫畫全面介紹。
最后，激光設(shè)備還被用于脂肪處理，包括體表和體內(nèi)的操作。這一應(yīng)用范圍涵蓋了從減少脂肪堆積到雕塑身體曲線等多種醫(yī)療美容服務(wù)。
以上三個方面共同構(gòu)成了激光設(shè)備在美容領(lǐng)域的全面應(yīng)用，展示了激光技術(shù)在改善人類外觀方面的多樣性和有效性。
第二部分 相關(guān)的指導(dǎo)原則
可見光譜治療儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）
半導(dǎo)體激光脫毛機(jī)注冊技術(shù)指導(dǎo)原則
激光治療設(shè)備同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則
以上指導(dǎo)原則可在微信公眾號內(nèi)回復(fù) 激光美容 獲得。
第三部分 注冊申報資料的要求
在121號文中有詳細(xì)的規(guī)定關(guān)于注冊資料的撰寫，這里不一一列舉，主要介紹一些特別的點。
3.1 綜述資料
綜述資料主要包括四大內(nèi)容：工作原理、結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品的主要功能以及適用范圍。
（1）工作原理非常關(guān)鍵。激光器的種類繁多，包括固體激光器、氣體激光器、半導(dǎo)體激光器等。
（2）在申報時需要詳細(xì)描述內(nèi)置激光器的類型和作用機(jī)理，主要描述激光與生物組織相互作用的機(jī)理，例如激光的穿透深度和熱效應(yīng)等。
（3）結(jié)構(gòu)組成主要描述設(shè)備的結(jié)構(gòu)，包括激光器結(jié)構(gòu)、病人裝置、手柄等。如果有可能，那么希望大家提供一些區(qū)別于其他產(chǎn)品特征、綜述資料的要求和形式，大家可以參考場外提供的例子。
（4）產(chǎn)品的主要功能分為三部分：第一部分是提供輸出模式，這部分指激光器輸出的是連續(xù)或脈沖。脈沖包括幾種模式，如自由振蕩模式、外部服務(wù)模式或其他分段脈沖模式。重復(fù)鍵的功能，例如手柄的作用，掃描技術(shù)是否可行。第三個是軟件功能，大部分設(shè)備可能利用軟件控制輸出后的圖形和掃描方式。
如果有可能，那么希望大家提供一些區(qū)別于其他產(chǎn)品的特征。綜述資料的要求和形式，大家可以《強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則》。
接下來，介紹一些例。在《強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則》中的例子中都有體現(xiàn)。應(yīng)說明設(shè)備的光源種類、形成光脈沖的原理，以及濾除光譜采用的方法。
強(qiáng)脈沖光是一種非激光的光源，它是由單個或多脈沖序列組成的非相干光，具有頻譜范圍寬、能量密度高的特點。可利用濾光片或采用鍍膜的方式濾除不期望出射的光譜。 例如，強(qiáng)脈沖光設(shè)備的光源是氙燈，其基本工作原理是觸發(fā)器對氙氣施加高電壓觸發(fā)氙氣電離，通過儲能電容在相對較長時間的充電后，在極短的時間內(nèi)放電，引起燈管內(nèi)氙氣雪崩式電離，氙氣以高強(qiáng)度光輻射的形式將所充電能轉(zhuǎn)化并釋放，這個放電過程即是一個光脈沖。采用導(dǎo)光晶體上鍍膜的方法濾除光譜，560治療頭導(dǎo)光晶體上所鍍膜層可濾除短于560nm的波段，保留波長范圍在560nm～1200nm之間的光譜。
以上內(nèi)容基本回答了光有什么特性以及是如何產(chǎn)生的問題。關(guān)于作用機(jī)理，我們看下這兩張圖。
這兩張圖可以在各個文獻(xiàn)和教科書均可查閱。主要涉及兩個問題，第一個是光的生物學(xué)效應(yīng)，器審中心通常會發(fā)補(bǔ)光生物學(xué)效應(yīng)，他們指的是左邊的圖。不同光的生物學(xué)效應(yīng)與功率密度的發(fā)光時間密切相關(guān)，關(guān)于光化學(xué)作用還是光熱作用以及光熱過濾程度，在制作資料時需要進(jìn)行初步判斷。第二個是不同靶色基對不同波長光合的吸收。在醫(yī)療美容應(yīng)用上，主要有三個不同靶色基，如黑色素、氧合血紅蛋白、水。尤其是中國大部分黃種人。黑色素基大部分都是吸收的，因此需要考慮黑色素微波的阻擋和吸收，可以看到不同波長對不同發(fā)射器有不同的技術(shù)效果。
血管壁的主要結(jié)構(gòu)是上皮與蛋白，呈白色，對光吸收較少。但其內(nèi)流動的血液，即血紅蛋白具有顏色。血紅蛋白在480 nm有最大吸收峰，在540 nm和577 nm有兩個次高峰，在940 nm附近還存在一個更低的吸收峰。特定波段的IPL，可以被血紅蛋白強(qiáng)吸收。當(dāng)光波脈寬與治療血管的熱弛豫時間適配時，就會通過能量轉(zhuǎn)化、聚集，產(chǎn)生溫升，并使熱能主要集中在血管內(nèi)及其鄰近組織。當(dāng)溫度升高達(dá)到一定程度，就可造成毛細(xì)血管內(nèi)皮與管壁蛋白收縮、變性、凝固甚至壞死，毛細(xì)血管腔閉鎖，并逐漸被纖維組織替代，最終實現(xiàn)治療病變血管的目的。
《強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則》強(qiáng)脈沖光在血管病變上的作用機(jī)理
眼部、全身因素、藥物、環(huán)境、飲食等多重因素均可導(dǎo)致瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞和（或）瞼酯分泌異常，從而引起淚膜穩(wěn)定性下降和眼表炎性反應(yīng)、眼部刺激癥狀和損傷，并導(dǎo)致干眼惡性循環(huán)。 IPL通過選擇性光熱作用封閉瞼緣異常擴(kuò)張的毛細(xì)血管，可減少炎性介質(zhì)的分泌。熱效應(yīng)可以融解瞼板腺瞼脂、疏通瞼板腺導(dǎo)管，恢復(fù)并改善瞼脂排出能力；可減少蠕形螨，阻止炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，減少眼瞼皮膚痤瘡丙酸桿菌等微生物負(fù)荷等。同時，IPL還可上調(diào)抗炎因子在局部組織的表達(dá)、下調(diào)促炎因子在組織的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活化，促進(jìn)瞼緣微環(huán)境的平衡。從而達(dá)到治療瞼板腺功能障礙相關(guān)性干眼的目的。
《強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備注冊審查指導(dǎo)原則》強(qiáng)脈沖光在治療瞼板腺功能障礙相關(guān)性干眼的作用機(jī)理
對于同類或前代產(chǎn)品的比較：希望大家能詳細(xì)描述，提高數(shù)據(jù)模型各項參數(shù)的比較必須非常有限，說明產(chǎn)品性能參數(shù)與同類產(chǎn)品存在差異。這里不要求大家一定要涵蓋技術(shù)要求那么細(xì)致，希望大家至少提供幾個方面的比較：一是結(jié)構(gòu)組成對比；二是圖片性能參數(shù)對比；三是波長脈寬、能量波寬大小；四是四是操作方式對比；五是設(shè)備和形式在一起時如何操作。建議以列表的方式表述，比較的項目應(yīng)至少包括產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、工作原理、作用機(jī)理、治療頭濾光方式、終端輸出脈沖光波長范圍、脈沖能量及能量密度、脈沖寬度、關(guān)鍵組件、預(yù)期用途等。包括申請人已經(jīng)上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品。
3.2非臨床研究資料
（1）性能研究：
非臨床研究主要的發(fā)補(bǔ)集中在性能研究，常見的發(fā)補(bǔ)問題包括：
（a）注重從機(jī)理方面說明能量、脈寬、重復(fù)頻率等性能指標(biāo)設(shè)定的原因及依據(jù)（理論）：性能指標(biāo)的確定并非僅僅參考行標(biāo)或產(chǎn)品，這樣顯然不行。因為需要告訴具體指標(biāo)設(shè)定的原因、理論根據(jù)、是否進(jìn)行過實驗以及同類產(chǎn)品的指標(biāo)，所以這需要大家具體說明。
（b）提供激光輸出各模式（連續(xù)、脈沖等）波形圖；
（c）詳述產(chǎn)品調(diào)節(jié)能量的方式，是調(diào)節(jié)脈寬還是提高功率：產(chǎn)品調(diào)節(jié)能量的方式是調(diào)節(jié)脈寬還是提高功率？有些脈沖產(chǎn)品在調(diào)節(jié)能量時本身就發(fā)生了變化，例如從3焦到5焦，對于膚質(zhì)或者不了解此產(chǎn)品的人而言會有變化，能量從3焦變到5焦。更深層次的是我們需要了解調(diào)節(jié)脈寬的方式。你是指將脈寬調(diào)得更長，導(dǎo)致整個脈沖能量變大還是真正提高了功率？因為提高功率與效率相關(guān)，提高脈寬會增加加熱時間，所以這兩個最終產(chǎn)生的作用會不同。
在性能研究中，好需要提交量效關(guān)系，以說明設(shè)置參數(shù)的安全性、有效性和合理性。同時，還要考慮能量安全，例如能量不會對正常組織造成不可接受的傷害。在提交資料時，可以包含動物實驗資料或?qū)嶒炇屹Y料，但無論提交何種資料，希望大家都能考慮這兩方面。不僅要關(guān)注產(chǎn)品機(jī)理、設(shè)計合理性和有效性，還要明確在使用于其他非正常組織時是否安全。
以色素為例，這個產(chǎn)品已經(jīng)相當(dāng)成熟。在資料準(zhǔn)備時，可以通過模型實驗，如果有很多色素，經(jīng)過色素吸收后，申報波長對色素去除效果較高，可以進(jìn)行離體組織實驗。例如，在動物皮膚里嵌入色素顆粒，再進(jìn)行相關(guān)實驗。如果波長比較新，可能會涉及實驗。對于成熟產(chǎn)品，通常只需模型實驗或立體組織實驗就足夠。對于較新產(chǎn)品，功率較大，建議大家進(jìn)行動物實驗研究。
此外，還需關(guān)注不同劑量下的使用效果，希望大家提供研究資料證明最大劑量的安全性。關(guān)于是否設(shè)置對照，通常建議大家設(shè)置對照。在重新比對時，對照會更加客觀。
（2）生物學(xué)評價
生物學(xué)評價要求對成品中與患者之間或間接基礎(chǔ)材料的生物學(xué)項目進(jìn)行評價，主要有兩個方面：一是通過涂抹冷凝膠。之前有些產(chǎn)品涂抹冷凝膠后幾乎不接觸型，但實際上可能是間接接觸。因此，即使包含涂抹凝膠的產(chǎn)品，仍需開展研究。另外，一些殘留滅菌產(chǎn)品需在滅菌實驗后進(jìn)行正確試驗，請大家關(guān)注。
第四部分 技術(shù)評審流程圖
這里提供一份激光/強(qiáng)光設(shè)備技術(shù)審評的方法流程圖，正如之前提到的機(jī)理與波長密切相關(guān)。在撰寫資料時，需要思考是否與申報預(yù)期用途相同，還是系統(tǒng)參數(shù)設(shè)置與機(jī)制對應(yīng)？審評員會從性能參數(shù)出發(fā)，在拿到資料后，查看參數(shù)是否與資料中描述的工作機(jī)制相對應(yīng)，并找出風(fēng)險點，判斷提交資料中對風(fēng)險防范是否充分，是否通過驗證。建議申請人和注冊人員在制作資料時明確工作機(jī)制作用，這需要花費一定時間積累。關(guān)于性能參數(shù)設(shè)置，需依據(jù)產(chǎn)品設(shè)計輸出是否滿足輸入要求，提交資料是否充分驗證。
第五部分 常見問題
（1）激光治療儀用于脫毛時為降低皮膚表面溫度會使用冷噴劑，對于冷噴功能有何要求？進(jìn)行性能、安全及電磁兼容檢驗時，是否需考慮冷噴功能？
申請人應(yīng)當(dāng)依據(jù)冷噴功能的使用方式、功能設(shè)計、是否可設(shè)置開關(guān)等，自行明確與冷噴功能相關(guān)性能指標(biāo)（如：持續(xù)時間、間隔時間、冷卻效果等），并提供相關(guān)指標(biāo)及試驗方法的確定依據(jù)。性能及安全檢測時需考慮冷噴功能，并配合冷噴劑進(jìn)行測試；電磁兼容檢驗應(yīng)考慮開啟冷噴功能對產(chǎn)品的影響，并選擇最不利情形進(jìn)行測試。
（2）二氧化碳激光治療儀采用了新的設(shè)計結(jié)構(gòu)，用于新的臨床應(yīng)用部位，是否需要進(jìn)行動物實驗？動物實驗是否需要設(shè)對照組？
動物實驗主要為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持，為醫(yī)療器械能否進(jìn)入臨床研究階段提供依據(jù)，實現(xiàn)對臨床受試者的保護(hù)。若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、改進(jìn)某方面性能等，申請人應(yīng)針對產(chǎn)品創(chuàng)新點相關(guān)風(fēng)險進(jìn)行評估，并對風(fēng)險控制措施有效性進(jìn)行驗證和/或確認(rèn)，參照風(fēng)險管理判定原則確認(rèn)是否開展動物實驗。
若擬申報的二氧化碳激光治療儀采用了新的結(jié)構(gòu)設(shè)計、改進(jìn)了性能，或采用了新的功能（如點陣掃描）、用于新的臨床用途，如臺架性能試驗研究不足以判定其基本安全性時，建議在臨床試驗之前開展動物實驗。
動物試驗不要求必須設(shè)置對照組。
（3）同品種對比對比哪些項目？
具體可參考《激光治療設(shè)備同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則》。這里簡單介紹下支持性證據(jù)，通過論述差異性不對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響時，根據(jù)結(jié)果選擇離體組織試驗和動物試驗。
（4）說明書的相關(guān)說明
由于這類產(chǎn)品可以在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或家庭使用，因此針對在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的需要在說明書注明：“經(jīng)由培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)生使用”；在家庭使用的，需要說明書中注明：“在醫(yī)生指導(dǎo)下使用”。
