藥品GMP檢查缺陷分類指南

1 概述

1.1 本指南旨在提供藥品GMP檢查缺陷風險評估分級工具，并提供不同類型缺陷級別的示例或示例庫，以保證藥品檢查機構和不同檢查員之間的一致性，逐步實現藥品GMP檢查信賴。

1.2 制藥企業了解藥品GMP缺陷分級原則，旨在保證基于風險的檢查缺陷分級管理公開、公正以及科學性。

1.3 藥品GMP檢查缺陷分級應以患者為中心，并充分考慮生產場地固有風險和產品風險，同時結合發現缺陷的前提條件以及該生產場地GMP合規歷史記錄、已上市產品工藝主文件檔案及質量管理數據。

1.4 藥品GMP檢查缺陷分級并非免除制藥企業評估該缺陷對已上市產品和/或其質量管理體系所產生影響的責任。

2 目的及范圍

本指南提供了缺陷分級的基本考量和評定流程，并列舉了部分缺陷實例及其分類情況，適用于湖北省藥品檢查機構和檢查員實施GMP符合性檢查、日常監督檢查確認檢查缺陷分級及評估管理。制定本指南主要目的是統一藥品GMP缺陷分級標準：

2.1 提高藥品檢查機構之間報告統一性，促進檢查員之間的溝通交流；

2.2 統一檢查員對分級為“嚴重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”評價標準與管理；

2.3 保證藥品GMP檢查缺陷分級管理透明化，以及藥品檢查機構和不同檢查員對GMP檢查缺陷分級管理協調和趨同，并通過統一藥品檢查報告逐步實現藥品監管信賴。

2.4 藥品GMP缺陷示例庫實行動態管理。藥品檢查機構可根據藥品管理法律法規制（修）訂、制藥技術進步、監管科學發展以及制藥行業風險領域，定期更新缺陷示例庫。

3 術語及其定義

3.1 檢查發現：是指檢查員在檢查過程中作出的基于客觀證據的發現或對事實的陳述。檢查發現可能是正面或者是負面的。描述正面的檢查發現及其結果應該說明某個問題或流程執行符合GMP規范；負面的檢查發現是指不符合GMP要求的缺陷。

3.2 缺陷：是檢查員在藥品生產企業檢查期間觀察到并在藥品檢查報告中描述的負面檢查發現。缺陷應經藥品檢查機構綜合評定，并確認偏離藥品GMP的問題或不足。缺陷按照風險分為三類：嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。

3.3 嚴重缺陷：是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對患者造成危害等重大風險的缺陷。其定義包括：

（1）已造成或將導致生產出對人體健康有害的產品；

（2）檢查發現制藥企業生產假劣藥品或偽造、歪曲、篡改藥品制造過程數據；

（3）嚴重缺陷可包含幾個相關主要缺陷，且其中任何一個缺陷單獨時都不是“嚴重缺陷”，但合并在一起則發現質量管理系統存在重大風險。

3.4 主要缺陷：是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。該缺陷并非“嚴重缺陷”，但具有以下性質和特點：

（1）已生產或可能生產出不符合其上市許可注冊要求、臨床試驗藥品、質量標準或現行藥典標準的產品；

（2）不能確保有效實施藥品GMP所需控制措施；包括批放行或標準管理規程、標準操作規程未能有效實施，或執行結果顯示藥品生產質量關鍵人（包括質量受權人）未能履行其職責；

（3）顯示已嚴重偏離藥品生產許可標準；

（4）主要缺陷可包含幾個相關一般缺陷，且其中任何一個缺陷單獨時都不是“主要缺陷”，但合并在一起則發現質量管理系統存在運行失敗風險。

3.5 一般缺陷：是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。即檢查發現顯示偏離藥品GMP，但沒有足夠的信息將一個缺陷分級為“嚴重”或“主要”，則可判定為“一般缺陷”。

3.6 建議項：是指一次性微小偏差通常不會正式成為缺陷，但會作為建議提醒制藥企業注意的事項。本指南也包括實施PIC/S藥品GMP規范或指南時，中國GMP與其標準存在差距的問題或缺陷。

3.7 產品風險：本指南是指藥品及其生產過程存在的風險。依據風險高低分為高風險產品、較高風險產品和一般風險產品。

3.9 一般風險產品：本指南是指高風險產品以外的其他產品。例如：非特殊管理的藥品、非無菌藥品等。

3.10 缺陷分級：根據風險評定原則基于缺陷對患者可能造成危害或質量管理體系影響程度等風險高低，按一定的評估流程和評價標準，確定缺陷的分級。風險高為嚴重缺陷，風險較高為主要缺陷，風險一般為一般缺陷。

3.11 檢查信賴：本指南是指藥品檢查機構在發啟藥品GMP符合性時，根據另一個或幾個藥品檢查機構已有的藥品GMP合規性檢查數據確認的場地GMP合規水平而無需發啟現場檢查活動總稱。檢查信賴可以進行遠程評估程序（即非現場檢查）或書面審核，以保證活動確認是可接受的。

4 缺陷分級的風險評定

4.1 評定流程

藥品GMP檢查缺陷分級的評定流程包括：缺陷描述、缺陷合并與分組、缺陷初步分級、評估與調整、確認不符合條款。

4.1.1 藥品檢查機構和檢查員可根據《基于風險評價藥品GMP檢查缺陷與分級管理工具》（附件1）對缺陷進行風險評估，并確定其風險級別。

4.1.2 藥品檢查技術機構在進行綜合評定前，應當指定非檢查組成員（包括中心專職檢查員）對檢查報告及其缺陷描述進行審核。缺陷描述審核按照“RED”原則進行，即要求(R)、證據(E)和缺陷定義(D)進行完整描述。

4.1.3 檢查缺陷的描述應客觀、準確。除審核“RED”原則要素合規性，審核人員發現缺陷描述不符合以下內容，應當由藥品檢查技術機構致函檢查組，要求其說明有關問題和缺陷，但不得直接修改檢查報告及其缺陷描述：

（1）缺陷描述應能真實、客觀反映被檢查制藥企業的實際情況，避免使用帶有偏見、夸大、推測的語句。

（2）缺陷內容可包括標準要求、檢查證據和問題缺陷等3個部分。

（3）缺陷中如涉及的文件、設備、人員、物料等時，應寫明相關信息，如文件名稱及編號、設備名稱及編號、人員姓名及崗位、物料規范名稱及批號等；涉及不同品種或相同品種不同規格的，應寫明具體品種和規格。

4.1.4 檢查缺陷分級在運用《基于風險評價藥品GMP檢查缺陷與分級管理工具》，基于風險高低進行檢查缺陷分級一般性原則是：

（1）所評定的風險與缺陷的性質和出現次數；

（2）所評定的風險與產品風險類別；

（3）所評定的風險與被檢查制藥企業的整改情況。

4.2 評定要點

4.2.1 將一個缺陷分級為“嚴重缺陷”時，檢查員應結合“嚴重缺陷”定義及其危害風險，并確定是否有明確的檢查證據及證據鏈。當“嚴重缺陷”沒有明確的檢查證據證明，則該缺陷可能會被分級為“主要缺陷” 或“一般缺陷”。

4.2.2 根據本指南附件1《基于風險評價藥品GMP檢查缺陷與分級管理工具》，對缺陷進行評估并初步確定初始分級；按附件2《基于風險增加或降低因素缺陷分級解釋性指南》對可能會提升或降低風險的因素進行評估，決定初始風險分級升級、維持或降級。

4.2.3 根據附件3中《藥品GMP檢查缺陷分級示例表》，幫助確定檢查缺陷分級。

4.2.4 檢查缺陷組合與分組描述方式是影響缺陷分級的一個因素，在審核及綜合評定時，應評估其是否指向核心缺陷。

5 缺陷風險分級其他考量

5.1 檢查員應針對嚴重缺陷及主要缺陷初始分級，按照規定及時向藥品檢查派出機構進行快報，并建議采取相應的風險控制措施。

5.2 采取相應風險控制措施的建議應考慮以下合規因素：

5.2.1 違法違規的嚴重程度；

5.2.2 “嚴重缺陷”和多個“主要缺陷”對患者健康與安全的風險；

5.2.3 場地合規歷史及其行為是否存在主觀故意；

5.2.4 產品潛在風險以及制藥企業擬定的預防糾正措施，包括評估在持續整改期間采取的臨時風險控制措施有效性。

5.2.5 相同問題或缺陷再次發生的可能性；

5.2.6 單獨考量產品質量不合格或管理失效導致的缺陷對特定風險群體（例如：兒童或免疫功能低下患者）的臨床影響。在評估缺陷對臨床影響時，應由專家支持，包括醫學專家和毒理學專家的意見；是否需要根據質量缺陷決定藥品召回，如果發現缺陷與患者安全有關，需要立即采取措施；

5.2.7 在確保公眾用藥安全的前提下，可能的監管措施對藥品市場可及性的影響。

6 確認不符合項

6.1 藥品檢查報告經檢查組討論或檢查機構綜合評定后，應當確定缺陷最終風險等級為嚴重缺陷、主要缺陷或一般缺陷。缺陷評定法規、規范、標準等依據及其引用條款。一般可在相應的不符合項下標示，評定依據包括執行的藥品法律法規、現行版《藥品生產質量管理規范》及其附錄、藥品標準等。

6.2 最終確認的缺陷項，由藥品檢查技術機構連同簡略檢查報告一并反饋給被檢查制藥企業，以進一步說明檢查缺陷判定前提條件。