剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《結(jié)直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
結(jié)直腸癌篩查用體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對結(jié)直腸癌篩查試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是針對結(jié)直腸癌篩查試劑注冊審查的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本審評要點。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。
本審評要點是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于對來源于糞便樣本中的相關(guān)標(biāo)志物進行體外定性檢測，用于結(jié)直腸癌篩查的體外診斷試劑。陽性結(jié)果提示存在結(jié)直腸癌或進展期腺瘤的風(fēng)險較高，應(yīng)進行診斷性結(jié)腸鏡檢查。產(chǎn)品檢測結(jié)果不能替代腸鏡。對于其他樣本類型，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應(yīng)驗證。
二、臨床試驗注冊審查要點
開展結(jié)直腸癌篩查試劑臨床試驗應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件有更新，臨床試驗應(yīng)符合更新后的要求。
申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)發(fā)病情況等因素選擇具有代表性的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，保證入組人群對篩查目標(biāo)人群總體具有良好的代表性。應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合法規(guī)要求的臨床試驗機構(gòu)開展多中心臨床試驗。
參與臨床試驗的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測技術(shù)的原理、適用范圍、操作方法等，并能夠?qū)z測結(jié)果進行正確判讀。在整個試驗中，試驗體外診斷試劑和對比試劑/方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
臨床試驗應(yīng)包括：對目標(biāo)人群的篩查性能評價；對結(jié)直腸癌診斷的靈敏度和特異度評價；被測標(biāo)志物的檢測性能評價等。
（一）對目標(biāo)人群的篩查性能評價
1.受試者入組
篩查臨床試驗在預(yù)期適用的目標(biāo)人群中按照臨床試驗方案設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)前瞻性、順序入組受試者。
應(yīng)明確人群的判定依據(jù)。根據(jù)《中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南(2020,北京)》，結(jié)直腸癌高風(fēng)險人群包括有結(jié)直腸癌病史、腺瘤性息肉病史、炎癥性腸病史、有提高結(jié)直腸癌罹患風(fēng)險的已知疾病史或家族遺傳疾病史（如林奇綜合征或家族性腺瘤樣息肉病）、一級親屬結(jié)直腸癌病史以及糞便隱血試驗陽性的人群。一般風(fēng)險人群為40-74歲之間的無結(jié)直腸癌高風(fēng)險因素的人群。有關(guān)高風(fēng)險人群和一般風(fēng)險人群的定義建議按照現(xiàn)行有效的篩查指南執(zhí)行。
受試者有無高風(fēng)險因素等臨床背景可采用問卷方式獲得，并在臨床試驗數(shù)據(jù)表中針對每一項風(fēng)險因素單獨設(shè)一列，填寫問卷結(jié)果。
2.試驗方法
采用試驗體外診斷試劑與結(jié)直腸癌和進展期腺瘤臨床診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，即結(jié)腸鏡結(jié)合病理檢查結(jié)果進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑在適用人群中篩查結(jié)直腸癌和進展期腺瘤的靈敏度、特異度和陽性/陰性預(yù)測值等指標(biāo)。
如臨床已有相同適用人群的篩查方法，應(yīng)同時采用已有方法進行篩查，評價現(xiàn)有方法的臨床性能，并與試驗體外診斷試劑進行比較。
受試者入組后采用試驗體外診斷試劑和現(xiàn)行指南推薦的篩查方法分別進行檢測/檢查，之后進行結(jié)腸鏡檢查，必要時進行病理檢查。試驗體外診斷試劑與已有篩查方法的樣本采集應(yīng)在結(jié)腸鏡檢查之前完成，與結(jié)腸鏡檢查的時間間隔建議不超過12周。結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量應(yīng)符合高質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)（良好的腸道準(zhǔn)備率應(yīng)>85%；盲腸插鏡率>95%；退鏡時間應(yīng)至少保證6min）。
3.樣本量
應(yīng)根據(jù)預(yù)期靈敏度水平，采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低結(jié)直腸癌樣本例數(shù)。
公式中，n為陽性樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P0為評價指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗體外診斷試劑評價指標(biāo)預(yù)期值。
基于現(xiàn)有認(rèn)知，結(jié)直腸癌靈敏度P0建議不低于85%。
按照估算的最低結(jié)直腸癌樣本例數(shù)和預(yù)期適用人群中結(jié)直腸癌患病率估算總樣本量，同時考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總樣本量，脫落率建議不高于20%。
4.評價指標(biāo)和統(tǒng)計學(xué)分析
首先應(yīng)對入組人群基線信息進行總結(jié)分析，包括人口學(xué)信息，如年齡、性別、地域（農(nóng)村，城市），以及風(fēng)險因素分布等。
其次建議采用流程圖的形式說明入組人群、脫落人群、納入統(tǒng)計人群的情況，并對所有脫落病例進行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由。
最后對篩查試驗的各項臨床性能指標(biāo)進行分析,一般包括臨床靈敏度、臨床特異度、陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值、相對風(fēng)險值等。其中臨床靈敏度應(yīng)針對結(jié)直腸癌和進展期腺瘤病例組分別評價，臨床特異度應(yīng)針對非結(jié)直腸癌且非進展期腺瘤受試者進行評價。應(yīng)針對各項評價指標(biāo)進行點估計值及95%置信區(qū)間計算。同時計算入組人群中結(jié)直腸癌患者占比，包括各分期患者占比，應(yīng)與同時期流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相符。
臨床試驗結(jié)果匯總和各項指標(biāo)計算方法參見表1。
表1臨床試驗檢測結(jié)果總結(jié)
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試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果
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結(jié)腸鏡結(jié)合組織病理學(xué)檢查結(jié)果
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結(jié)直腸癌
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進展期腺瘤
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中風(fēng)險腺瘤
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低風(fēng)險腺瘤
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無發(fā)現(xiàn)
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合計
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陽性
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a
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b
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c
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d
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e
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a+b+c+d+e
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陰性
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f
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g
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h
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i
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j
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f+g+h+i+j
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合計
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a+f
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b+g
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c+h
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d+i
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e+j
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N
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注：1.結(jié)直腸癌：I-IV期結(jié)腸直腸癌。
2.進展期腺瘤：高級別瘤變或10個以上腺瘤；管絨毛腺瘤；≥10毫米的管狀腺瘤；≥10毫米的傳統(tǒng)的鋸齒狀腺瘤。
3.中風(fēng)險腺瘤：≥10毫米的增生性息肉或SSL；<10毫米的5-9個腺瘤（TA + SSL）；<10毫米的3-4個腺瘤（TA + SSL）。
4.低風(fēng)險腺瘤：1-2個5-9毫米的腺瘤（TA + SSL）；1-2個<5毫米的腺瘤（TA + SSL）。
5.無發(fā)現(xiàn)：<10毫米的增生性息肉等陰性病變或結(jié)腸鏡檢查無病變。
結(jié)直腸癌臨床靈敏度=a/(a+f)×100%
進展期腺瘤臨床靈敏度=b/(b+g)×100%
非進展期腺瘤臨床靈敏度=（c+d）/(c+d+h+i)×100%
臨床特異度=（h+i+j）/(c+d+e+h+i+j)×100%
陽性預(yù)測值=（a+b）/(a+b+c+d+e)×100%
陰性預(yù)測值=（h+i+j）/(f+g+h+i+j)×100%
相對風(fēng)險=陽性預(yù)測值/（1-陰性預(yù)測值）
如適用人群為滿足一定年齡、性別要求的全人群，建議針對其中的一般風(fēng)險人群和高風(fēng)險人群進行分層分析，確認(rèn)不同人群的篩查性能均滿足臨床要求。
產(chǎn)品如包括不同的標(biāo)志物，應(yīng)包括不同標(biāo)志物的篩查靈敏度分析，確認(rèn)不同標(biāo)志物聯(lián)合檢測的意義（如適用）。如果試驗體外診斷試劑不適用與此項評價，應(yīng)有充分的理由。
同步開展的已有篩查方法檢測/檢查，應(yīng)參照上述方法同步評價各項臨床性能指標(biāo)。
最后應(yīng)將試驗體外診斷試劑在適用人群中篩查結(jié)直腸癌和進展期腺瘤的各項臨床性能指標(biāo)與已有篩查方法各項臨床性能指標(biāo)進行比較，并分析申報產(chǎn)品臨床性能指標(biāo)能否滿足臨床需求。
（二）結(jié)直腸癌及癌前病變診斷的靈敏度和特異度評價
1.受試者入組
為更加充分的評價試驗體外診斷試劑的靈敏度和特異度，還應(yīng)對腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組分別進行分層入組，并與相關(guān)結(jié)直腸癌的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進行對比，從而使臨床性能評價更加全面地覆蓋目標(biāo)人群中的各種特征，包括不同分期的腫瘤病例，和不同干擾因素的非腫瘤病例等。此部分試驗可將（一）篩查性能評價中順序入組的所有樣本納入，如某些亞組樣本量不足可進一步富集入組。
1.1腫瘤疾病組
腫瘤疾病組人群應(yīng)包括結(jié)直腸癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）、結(jié)直腸進展期腺瘤。應(yīng)特別關(guān)注進展期腺瘤及早期癌癥組的臨床靈敏度是否滿足要求。
1.2非腫瘤疾病組
為對產(chǎn)品臨床特異度進行充分評價，應(yīng)納入消化道良性疾病患者（腸息肉、腸腺瘤、腸炎等）和其他消化道腫瘤患者包括胃癌、肝癌、食管癌、膽管癌、胰腺癌等。非結(jié)直腸癌腫瘤疾病患者的診斷依據(jù)相關(guān)疾病診療規(guī)范執(zhí)行。
2.試驗方法
采用試驗體外診斷試劑與結(jié)直腸癌和進展期腺瘤臨床診斷參考標(biāo)準(zhǔn)進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑針對結(jié)直腸癌各分期、進展期腺瘤疾病組的臨床靈敏度，以及消化道良性疾病、其他腫瘤亞組的臨床特異度等指標(biāo)。
3.樣本量
可采用單組目標(biāo)值法公式估算最低樣本量，應(yīng)分別估算結(jié)直腸癌患者例數(shù)、進展期腺瘤患者例數(shù)、消化道良性疾病患者例數(shù)和其他癌癥患者例數(shù)等）以及腸道無占位性病變病例數(shù)。各組目標(biāo)值設(shè)定建議參考表2中相關(guān)指標(biāo)的最低可接受標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)已有文獻數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)估算，建議結(jié)直腸癌病例不少于300例，其中各分期病例建議I期不少于80例，其他各期分別不少于50例；進展期腺瘤不少于200例；腸道良性疾病患者中，腸息肉患者不少于200例；其他各種癌癥病例建議分別不少于30例，無腸道異常病例不少于230例。
4.臨床評價指標(biāo)和統(tǒng)計學(xué)分析
對臨床試驗結(jié)果進行總結(jié)。計算靈敏度、特異度并計算95%置信區(qū)間；同時應(yīng)針對結(jié)直腸癌不同分期、以及進展期腺瘤患者分別計算靈敏度；針對不同類型腸道良性疾病患者、其他不同癌種病例以及腸道無占位性病變患者分別分析特異度。
依據(jù)臨床需求和已報道研究數(shù)據(jù)，部分關(guān)鍵亞組臨床性能評價指標(biāo)推薦的最低可接受標(biāo)準(zhǔn)（95%置信區(qū)間下限）參下表：
表2部分亞組臨床性能評價指標(biāo)推薦最低可接受標(biāo)準(zhǔn)
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亞組
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評價指標(biāo)
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預(yù)期可接受標(biāo)準(zhǔn)
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CRC
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臨床靈敏度
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85%
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進展期腺瘤
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臨床靈敏度
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50%
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腸道良性疾病
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臨床特異度
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80%
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其他惡性腫瘤
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臨床特異度
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80%
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無腸道異常
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臨床特異度
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90%
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對于檢測結(jié)果與臨床診斷結(jié)論不一致的樣本，應(yīng)結(jié)合患者疾病背景信息、其他臨床實驗室檢驗結(jié)果等對差異原因進行合理分析。
（三）被測標(biāo)志物檢測性能評價
1.試驗方法
根據(jù)被測標(biāo)志物的特征，應(yīng)采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品或?qū)嶒炇覅⒖挤椒ㄟM行對比試驗，評價試驗體外診斷試劑針對被測標(biāo)志物的檢測性能。如被測標(biāo)志物為DNA甲基化或者基因突變，可以采用測序方法作為實驗室參考方法，進行對比試驗，如選擇同類產(chǎn)品，應(yīng)確認(rèn)具有良好的可比性。實驗室參考方法應(yīng)進行充分的性能驗證，包括最低檢出限、準(zhǔn)確性、精密度等，確認(rèn)與試驗體外診斷試劑具有良好的可比性。并提供詳細(xì)的方法建立和性能驗證資料。如測序試驗委托第三方實驗室或檢測機構(gòu)完成，應(yīng)提供臨床試驗機構(gòu)委托該試驗的委托協(xié)議，并確認(rèn)第三方檢測機構(gòu)有相應(yīng)的檢測資質(zhì)。
當(dāng)試驗體外診斷試劑包含多項被測物時，原則上應(yīng)針對所有標(biāo)志物分別進行檢測性能評價。如不適用，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進行檢測性能評價。
2.樣本量
應(yīng)針對所有標(biāo)志物（如適用）分別估算陽性樣本量和陰性樣本量，建議采用單組目標(biāo)值法公式，目標(biāo)值（P0）設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)，基因突變或甲基化等核酸標(biāo)志物檢測目標(biāo)值建議不低于90%。
3.評價指標(biāo)和統(tǒng)計學(xué)分析
對于試驗體外診斷試劑與對比試劑/方法的一致性評價，可采用四格表的形式總結(jié)兩種試劑/方法的檢測結(jié)果，計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。
對于不一致樣本，應(yīng)結(jié)合患者便隱血結(jié)果、結(jié)腸鏡和病理診斷結(jié)果進行原因分析。
（四）篩查頻率
申請人應(yīng)基于已有研究成果和文獻數(shù)據(jù)針對篩查頻率給出合理建議，同時應(yīng)于產(chǎn)品上市后持續(xù)開展研究，分析不同篩查頻率下的臨床性能，并與已有篩查方法進行比較，需要時進一步優(yōu)化篩查頻率。
（五）其他評價
在對申報產(chǎn)品各項臨床性能進行充分評價的基礎(chǔ)上，建議申請人在臨床試驗過程中對試驗體外診斷試劑預(yù)期用于目標(biāo)人群的成本效益比以及受試者接受度等進行分析，結(jié)合產(chǎn)品臨床性能指標(biāo)綜合評價產(chǎn)品對篩查人群可能帶來的風(fēng)險和獲益，并與已有篩查方法的風(fēng)險和獲益進行比較，評價申報產(chǎn)品的優(yōu)勢。
三、參考文獻
[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z].
[2]醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[Z].
[3]體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].
[4]中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南 (2020，北京)[Z].
[5]中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）國家衛(wèi)生健康委員會[Z].
[6]U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Colorectal Cancer: Screening .[Z].
[7]Weiderpass E, Stewart BW. World Cancer Report: Cancer Research for Cancer PreventionWild CP .[Z]..
[8]詹思延.流行病學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2017: 120-139.[Z].
