Q：在化學藥品口服固體制劑仿制藥注冊申請中，對所用原料藥的粒度進行研究和控制時需要考慮哪些因素？
原料藥的粒度可能影響制劑的關鍵質量屬性和/或體內生物利用度等，申請人應綜合考慮原料藥的自身理化性質以及對制劑生產工藝和溶出行為的影響情況、體內研究等擬定原料藥粒度的控制策略。
通常，對于溶解性較差的原料藥（如，低溶解性藥物），應結合原料藥粒度對制劑溶出行為影響的研究情況，以及制劑關鍵批次（如，BE試驗批、工藝驗證批次）所用原料藥的實際粒度等，制定合理的粒度控制標準（如，對原料藥粒度分布的D10、D50、D90等進行控制），以保證制劑質量的批內、批間一致性。
對于溶解性較好的原料藥（如，高溶解性藥物），若研究和驗證充分，也可采用粉碎工藝參數控制此類原料藥的粒度。對于規格較小（或原料藥在制劑中所占重量比例較低）的制劑，同時應考慮原料藥粒度對制劑生產中混合均勻性的影響。
Q：化學藥品生產工藝中如存在中間體暫存情況，應提供哪些資料？
應提供中間體暫存的具體條件、時限及其支持性研究資料，具體研究應結合劑型特點、工藝特點、暫存時間等選擇具有代表性的考察指標。注意考察指標的合理性和全面性。
Q：申報化學藥品仿制藥、一致性評價及藥學變更的補充申請，是否需要提供實際生產樣品的批生產記錄？
考慮到批生產記錄中記載了較詳細的工藝參數，且《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》明確要求多個中等和重大變更均需提供一批樣品的批生產記錄，建議申報化學藥品仿制藥、一致性評價及藥學變更的補充申請時，提供代表性批次（如BE批、臨床試驗批等）樣品的批生產記錄，有助于支持對工藝可行性的評價。
Q：進行化學藥品多規格處方比例相似性比較時的關注事項？
（1）《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究》中制劑處方比例相似的情形包括“不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例相似”，建議關注。
（2）高活性藥物一般是指活性成分的含量在片芯和膠囊內容物的占比﹤5%，此處的活性成分應包括化合物的所有基團（如苯磺酸氨氯地平片的活性成分應以苯磺酸氨氯地平計算）。
Q：原料藥生產工藝過程中涉及溶劑回收利用如何開展相關研究工作的問題？
首先，應對溶劑回收利用可能引入的風險進行分析，如溶劑相關雜質和使用此溶劑的反應步驟可能帶入的雜質的殘留和蓄積，需特別關注在中間體質量標準中研究未控制的雜質。
其次，應根據風險分析以及研究情況擬定嚴格的回收溶劑質量標準，提供標準限度制定依據。如必須使用回收溶劑，需明確回收溶劑使用的規則及輪次并提供相應的研究及驗證資料，建議僅在其使用的步驟內進行回收使用。不建議在成品精制步驟中使用回收溶劑。
Q：吸入溶液生產工藝中灌裝量與質量標準中裝量研究的關注事項？
建議結合臨床使用方式（如傾倒至霧化杯）對自制制劑和參比制劑進行傾出量對比研究，確定本品合理的灌裝量，在質量標準中增加合理的、具有上下限的裝量標準。
Q：基于ICH M9豁免生物等效性研究的化學仿制藥，注冊檢驗時是否需要與參比制劑進行溶出曲線對比復核？
上述情況的注冊檢驗，應對多批自制制劑與參比制劑在多種溶出介質中進行體外溶出曲線對比復核。
Q：化學仿制藥口服固體制劑關于溶出曲線研究常見發補問題？
化學仿制藥口服固體制劑的溶出曲線的研究建議參考《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）溶出曲線研究的問答〉》進行，并關注以下常見發補問題：
（1）建議按照要求選擇多種溶出介質進行比較, 除標準介質外，其余介質通常不建議添加表面活性劑，需提供不加表面活性劑的溶出曲線研究數據；
（2）除標準介質外，其余介質通常不建議調整轉速；
（3）如證明藥物有規格依賴性，可在相同劑量下進行不同規格的溶出曲線對比；
（4）計算相似性通常應采用所有取樣點數據，不得挑選數據（例如，跳過一個取樣點的數據選擇后面的取樣點數據），同時應符合計算相似性的要求，并論證其合理性；
（5）采用非模型依賴的相似性因子法計算相似性時，兩個樣品中任何一個樣品的溶出量超過85%或達到平臺期后，不再計算后面的取樣點數據。
（6）建議評估自制制劑的批間一致性（如f2）和批內均一性（如RSD）。
Q：化學仿制藥緩釋制劑每個時間點的溶出度范圍應如何要求？
參考《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》，化學仿制藥緩釋制劑一般應規定每個時間點上下浮動范圍不得超過 20％（即±10％）。
某些情況下，偏差浮動可適當放寬至25％以內；如超過25％的限度，則可能影響到產品的體內行為，建議進行生物等效性試驗，驗證上下限之間生物等效。即使參比制劑控制范圍較寬泛，仿制制劑也應嚴格按照指導原則進行要求。
Q：對于ICH Q3C規定的沒有足夠毒理學數據的溶劑，如何論證其控制限度的合理性？
ICH Q3C中明確，對于新的溶劑，“其上市申請的支持性安全性數據應符合本指導原則或原料藥指導原則（Q3A，新原料藥中的雜質）或制劑指導原則（Q3B，新藥制劑中的雜質）中所述的雜質控制原則，或者同時符合上述三者”。
因此，在缺乏可靠的溶劑安全性評價研究的情況下，參考ICH Q3A、Q3B以及M7等相關指南擬定合理的控制限度。
Q：化學仿制藥制劑如何進行元素雜質研究？
建議參考ICH Q3D的要求建立可行的方法（需對分析方法進行驗證）對化學仿制藥制劑中的元素雜質進行分析評估和研究，結合研究結果制定合理的控制策略。
Q：對于全腸外營養（TPN）大容量注射液，是否需要對鋁元素進行研究和控制？
鋁具有一定的腎毒性，需對全腸外營養（TPN）大容量注射液中的鋁元素進行研究和控制，訂入注冊標準，控制限度為不得過25μg/L。
Q：重新申報的化學仿制藥，如藥學部分無變更，是否可用前次申報的注冊檢驗報告？
非藥學原因未獲批準且重新申報的化學仿制藥，如藥學部分無變更，申請人可將首次注冊檢驗報告用于重新申報申請，審評過程中可根據實際情況考慮是否還需進行復核檢驗（如增修訂或原檢驗報告提出需要完善的問題）。
Q：目前，頭孢菌素類、青霉素類抗生素較多采用酶法工藝制備，關于原料藥中的潛在致突變性雜質的研究需要注意哪些方面？
應結合原料藥及起始物料的合成工藝，對潛在的致突變性雜質進行全面分析和研究，參考ICH M7等指南，制定合理的控制策略。應結合廠家提供的固定化載體的組成成分，對載體引入成品中的潛在致突變性雜質（如戊二醛等）進行分析和研究。
另外，如存在終生多次服藥的可能，采用短于終生服藥的可接受攝入量計算雜質限度，應參照相關指南合理擬定治療時長。
Q：對于需將微生物限度檢查訂入質量標準的具有抗菌活性的藥物（如，抗生素及其他抗菌藥物等），微生物限度檢查方法的撰寫有何具體要求？
建議按照方法適用性試驗的驗證結果，在質量標準中對檢驗方法進行詳盡的描述，明確抗菌活性的去除、中和或滅活方法、供試液的配制方法等，如采用薄膜過濾法，應明確沖洗液的種類、用量和沖洗次數等信息，以保證檢驗方法的可操作性。
Q：化學藥品穩定性研究的常見問題？
（1）未按照ICH Q1及《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》設計穩定性考察方案，試驗設計不合理，如：①只進行長期試驗，未進行加速試驗；②長期穩定性試驗在20℃條件下進行且無依據；③采用半透性包材的液體制劑未進行低濕度條件的考察；④考察條件不全面，如未明確濕度。
（2）未按照穩定性考察方案設計取樣點，如長期試驗未設計3個月取樣點。對于ICH Q1及《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》規定的取樣點必須進行取樣，在此基礎上可以視研究需要增加個別時間取樣點，但不能隨意替換或更改。
（3）未參照參比制劑的貯藏條件進行穩定性考察研究，如參比制劑的貯藏條件為常溫或30℃以下保存，而仿制品僅采用25℃進行長期穩定性試驗。對于此類，應采用30℃進行長期穩定性試驗。
Q：化學仿制藥使用中穩定性研究需關注的問題
使用中穩定性研究是考察藥品在包裝開啟后的穩定性，為藥品在包裝開啟后的使用期限與貯藏條件提供數據支持。
多劑量包裝藥物，或者采用了具有保護功能次級包裝的藥物，都應進行使用中穩定性研究。試驗樣品的包裝形式應與擬上市包裝一致。如同時申報了不同尺寸的包裝或不同規格，應采用暴露風險最高、對時間變化最敏感的包裝或規格進行使用中穩定性研究，同時應提供選擇的充分依據（包括必要的試驗數據）。
應盡可能模擬臨床實際使用情況或采用更苛刻條件，考察周期應充分涵蓋臨床最長使用周期。應參考說明書中規定的使用方法，結合臨床實際使用情況，在相對應的間隔時間點進行模擬操作。
考察指標應能反映樣品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響其質量、安全性和/或有效性的指標，并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學特性。應根據不同的劑型設置相應的考察指標。 應參考參比制劑說明書，并結合自制樣品的特點，制定試驗方案并對試驗結果進行分析評估，以確定是否需要在說明書和標簽中注明包裝開啟后使用期限與貯藏條件。如有異常結果，應進行合理的分析解釋。
Q：變更已上市化學藥品普通口服固體制劑中可能影響吸收的輔料的用量，應關注的事項？
普通口服固體制劑制中可能加入甘露醇或山梨醇作為填充劑，加入表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）作為增溶劑，因上述輔料可能影響藥物的吸收，ICH M9對其用量進行了單獨的管理。建議在變更已上市化學藥品普通口服固體制劑中的甘露醇、山梨醇、表面活性劑的用量時，參考ICH M9，嚴格要求。
Q：將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精，是否可以按照變更矯味劑的種類，歸屬于中等變更？
矯味劑在制劑中的用量較小（一般不超過2%），其變更引發的風險也較小，故《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》將矯味劑的變更歸屬于微小變更或中等變更。普通口服制劑中蔗糖的用量一般比較大，蔗糖除可能有矯味劑的作用外還可能有填充劑、粘合劑等作用，因此不應將蔗糖按照矯味劑管理，將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精屬于變更輔料的種類，為重大變更。
Q：將普通口服固體制劑中的聚維酮K30變更為聚維酮K90，屬變更輔料技術等級還是變更輔料種類？
聚維酮K30與聚維酮K90的分子量和黏度均相差較大，將普通口服固體制劑中的聚維酮K30變更為聚維酮K90應屬變更輔料種類。
Q：變更已上市化學藥品普通口服固體制劑雙層片輔料的用量，如何進行變更分類？
建議將雙層片的每一層均視為獨立的片單獨計算，每一層的輔料用量的變化均在微小變更范圍內，屬微小變更；每一層輔料用量的變化均在中等變更范圍內，屬中等變更；超過中等變更，屬重大變更。如兩層的變更分類不一致，以最高的變更分類為準。
Q：變更已上市化學藥品口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑輔料的用量，對所有輔料變更總和應如何要求？
《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對普通口服固體制劑所有輔料變更總和提出了要求，但未對口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑提出相關要求，考慮到變更輔料用量的風險較大，建議口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑所有輔料（含非釋藥控制性輔料和釋藥控制性輔料，以下同）變更占原批準處方總重量的和不超過5%，屬微小變更；所有輔料變更占原批準處方總重量的和不超過10%，屬中等變更；超過中等變更，屬重大變更。
Q：已上市化學藥品包腸溶衣機理的腸溶制劑在進行輔料用量變更時，是否考慮比表面積？
包腸溶衣機理的腸溶制劑的比表面積對腸溶制劑的溶出行為影響較大，在變更其輔料的用量時，可以考慮腸溶制劑的比表面積。
Q：變更已上市化學藥品的生產批量需要進行生產工藝驗證嗎？
變更已上市化學藥品的生產批量應進行生產工藝驗證。
Q：特殊注射劑（如，脂質體、納米粒、膠束、靜脈乳、微球等）上市后處方工藝（含結構和功能性成分的來源、型號）、生產批量、生產場地等發生變更，藥學質量對比研究應關注哪些內容？
與普通制劑相比，特殊注射劑處方工藝復雜，對藥學變更更為敏感。應基于特殊注射劑的制劑特性和產品特征，充分評估所發生變更對其藥學質量，及安全性、有效性的影響，確定變更前后質量對比研究的內容及深入程度。
藥學質量對比研究除質量標準中規定的各項目外，還應涵蓋微粒特性相關關鍵質量屬性，以及物理化學穩定性的對比研究。
微粒特性相關關鍵質量屬性包括但不限于：粒徑及粒徑分布、形態和結構、表面電位、熱力學性質、載藥量、包封率、藥物存在形式和狀態、體外釋放和泄漏等。建議采用關鍵批次（如，關鍵臨床批次等）用于變更前后的數據對比。
對于不能確定變更影響程度或藥學質量屬性明顯受變更影響的情況，還需開展非臨床安全性研究、人體生物等效性研究或（和）臨床研究等。
Q：多劑量液體制劑與半固體制劑在濃度不變的條件下增加裝量的申請相關問題
多劑量液體制劑與半固體制劑在濃度不變的條件下增加裝量的申請，應當按照增加規格申報，還是按照增加包裝規格申報？
根據《化學藥品說明書及標簽藥學相關信息撰寫指導原則（試行）》，多劑量液體制劑與半固體制劑（包含但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）在規格表述中應包含裝量信息，規格表述中的“裝量：活性成分含量”表述應體現實際裝量而非僅體現濃度信息。對于多劑量液體制劑與半固體制劑，在濃度不變的條件下增加裝量的申請應當按照增加規格申報而非按照增加包裝規格申報，同時應關注規格的合理性。
Q：枸櫞酸西地那非口崩片崩解時限研究需要關注哪些問題？
對于口崩片，崩解時限是關鍵質量屬性?，F版《中國藥典》收載了專用于口崩片崩解時限檢查的裝置，該裝置為《中國藥典》所特有。
枸櫞酸西地那非口崩片收載于《英國藥典》（BP），采用普通崩解時限裝置進行崩解時限研究。
在進行仿制藥崩解時限研究時，建議首選《中國藥典》口崩片崩解時限專用裝置進行仿制藥與參比制劑對比研究，應符合《中國藥典》附錄規定限度。
如采用普通崩解時限裝置進行崩解時限檢查，建議同時采用兩種裝置進行仿制藥與參比制劑對比研究，詳細記錄崩解時間及現象，說明不采用《中國藥典》口崩片專用崩解時限裝置的依據，并擬訂合理限度。
Q：間苯三酚注射液的配伍穩定性、與輸液管路的相容性試驗，具體應如何進行研究？有哪些需要重點關注的問題？
請根據間苯三酚注射液最新說明書（如通過一致性評價或按照新四類批準品種），采用近效期樣品或穩定性考察末期樣品進行配伍穩定性試驗（應包含最低、最高濃度），并與不同材質輸液管路進行相容性試驗。
考察項目應包括三甲基間苯三酚含量，與葡萄糖類輸液的配伍穩定性研究還應進行5-羥甲基糠醛檢查并提供方法學驗證資料。必要時請與參比制劑進行系統全面的對比研究。
