室性心律失常是美國心臟性猝死的主要原因。目前的起搏方式不足以預防或治療這些瘢痕或其他病變心肌導致的心臟組織電傳導減慢。隨之而來的空間和時間異質性會導致斷波、再入、混亂的心臟活動和顫動。目前的治療方法主要是聯合使用抗心律失常藥物--所有這些藥物都有很高的毒性--和/或對病變區域鄰近或附近的組織進行消融和破壞。抗心律失常藥物的作用是進一步減慢傳導速度，以徹底消除這種傳導。這也正是它們助長心律失常的原因：降低傳導速度是再入室誘發和維持再入室的必要條件。盡管消融策略被廣泛采用，但其失敗率很高，18%-40% 的病例會出現復發性心律失常。最重要的是，這些技術都不能糾正再入的基本機制：延遲傳導。對許多患者來說，目前唯一的選擇是植入式心臟除顫器，它使用高能量電擊來撲滅再入電信號。這些沖擊遠遠超過了疼痛閾值，對生活質量的負面影響也十分明顯，包括創傷后應激障礙和抑郁癥。針對再入路的潛在病理生理學的預防性治療方案仍然遙遙無期。室性心律失常是導致心臟性猝死的主要原因，臨床上迫切需要一種能從根本上解決室性心律失常病理生理學問題的治療方案。
來自美國德克薩斯心臟研究所和美國貝勒醫學院的Mehdi Razavi團隊與來自美國得克薩斯大學奧斯汀分校的Elizabeth Cosgriff-Hernandez（Materials Advances副主編）合作開發了可注射水凝膠電極技術以及在豬模型中的成功應用，其接入方式比目前任何起搏方式都要精細得多。除了成功的心臟捕獲和起搏外，對表面心電圖描記和三維電解剖圖的分析表明，QRS 形態與原生竇性心律相當，這強烈表明水凝膠電極捕獲了deep septal bundle branches和浦肯野纖維。在消融模型中，電解剖繪圖數據表明，水凝膠的激活波前到達心肌中層和心內膜的時間比目前的單點起搏模式要早得多。這種對大片組織的均勻激活可最大限度地減少異質組織的心肌傳導延遲，而這種延遲正是再入路的基礎。總之，本研究證明了一種新起搏模式的可行性，這種模式最接近于原生傳導，有可能消除致命性再入性心律失常，并提供無痛除顫。相關工作以題為“Injectable hydrogel electrodes as conduction highways to restore native pacing”的文章發表在2024年1月2日的國際頂級期刊《Nature Communications》。
1. 創新型研究內容
本研究開發了一種可注射的水凝膠電極，它能填充心外膜冠狀靜脈和支流，將其轉化為柔性電極，最終到達迄今為止無法到達的心肌中層。這種方法利用了微創導管輸送和標準起搏器技術的優勢，可融入臨床工作流程并確保被采用。除了增加進入心肌中層的機會外，這種水凝膠電極還能沿電極長度從多個部位同時起搏，而不是單點刺激。本研究假設，由此產生的來自電極長度的平面波傳播將刺激心室組織的廣泛區域，否則這些區域將受到延遲激活的影響。這將使作為再入基礎的延遲激活區域正常化并消除。為此，本研究開發了一種水凝膠系統，它具有必要的導電性、生物穩定性和快速原位固化，可通過經靜脈導管輸送。
【具有快速原位固化和離子導電性的可注射水凝膠】
目前還沒有一種水凝膠能滿足心臟電極向心肌中層進行血管內輸送的多方面需求：可注射性、導電性和生物穩定性。聚乙二醇（PEG）水凝膠具有公認的生物相容性和高度可調的軟組織特性，是一種很受歡迎的選擇；但是，傳統的丙烯酸酯衍生 PEG 水凝膠容易因水解而在體內緩慢降解。為了生成適合長期植入應用的 PEG 基水凝膠，本研究合成了一種兼具生物穩定性、柔韌性和耐久性的水凝膠化學成分。聚醚聚氨酯二丙烯酰胺（PEUDAm）含有聚氨酯和酰胺基團，在生理條件下可抗水解（圖 1）。H1 NMR 證實了成功的轉化率（>95%）。除了生物穩定的 PEG 大分子外，本研究還合成了 N-丙烯酰基甘氨酰胺（NAGA），這是一種具有雙叉氫鍵的小分子交聯劑。本研究提出的設計還要求在沒有外部刺激（如紫外線）的情況下快速原位固化水凝膠。本研究團隊的實驗室以前曾利用過硫酸銨（APS）和葡萄糖酸鐵（IG）這對氧化還原劑展示過可調凝膠。本研究使用帶混合頭的雙管注射器輸送前體溶液，作為將來從雙腔導管輸送的類似物。迭代測試確定了小于 1 分鐘的目標固化速度，在小于 2 分鐘的時間內完全形成網絡，這相當于 APS 濃度≥0.75 mM。離子 PEUDAm 水凝膠依靠溶解在前驅體溶液中的鹽作為電荷載體，在連接到電源時產生電流。
圖1 設計可注射水凝膠電極
【注射式水凝膠電極在豬模型中的成功應用和安全性】
為了模擬臨床上在跳動和灌注心臟中的應用，本研究使用豬模型將前體溶液注入前靜脈，并對靜脈和支流中的體內凝膠形成和保留進行了表征（圖 2A）。取出的水凝膠在整個水凝膠長度上（近端到遠端）顯示出極好的節段均勻性，平衡膨脹比和凝膠分數的差異極小。需要注意的是，計算出的凝膠分數并沒有考慮從注射到外植之間凝膠的任何潛在浸出。平衡溶脹比可以衡量水凝膠網絡結構，并表明凝膠的形成在整個靜脈長度上是均勻的（圖 2B）。一旦將水凝膠注入靜脈并連接到起搏裝置，它將在患者的有生之年留在該位置。
本研究進行了初步的安全性評估，以確認靜脈閉塞不會對動物造成急性不良影響，并評估宿主對凝膠的反應。與動脈介入不同，以靜脈血管為目標具有幾個優勢：1）閉塞的臨床耐受性良好，不會發生缺血事件；2）血管沒有重塑，可以穩定放置；3）靜脈壓力低（舒張期<10 mmHg，收縮期<30 mmHg），不太可能使水凝膠脫落，這一點已在本研究中得到證實。在臨床環境中，水凝膠將通過導管輸送到靜脈；但是，在這項初步可行性研究中，為了進入靜脈并輸送水凝膠，需要進行心外膜切口。在這種特殊情況下，水凝膠被注入前室內靜脈（AIV）并保留四周（n = 3），注入心臟中靜脈（MCV）并保留兩周（n = 1）。分別在兩周和四周（圖 2C）后切除并分析注射部位近端、鄰近和遠端的組織切片，以評估心臟損傷和炎癥的程度。組織病理學上沒有心肌壞死的證據，也沒有左心室心肌損傷的證據。所有部位都觀察到輕度血管周圍和間質纖維化，慢性心外膜炎更靠近切口/注射部位（圖 2C）。
圖2 豬模型冠狀靜脈注射電極的體內評估
【水凝膠電極通過捕捉心肌中層組織模擬生理傳導】
開發可注射水凝膠電極的基本假設是，它應能從心臟靜脈進行心臟起搏。本研究設計的水凝膠電極的臨床工作流程包括：使用雙腔導管輸送水凝膠前體溶液，填充冠狀靜脈和支流，這些靜脈和支流橫跨瘢痕組織附近的心肌，氧化還原引發的交聯使離子水凝膠快速固化（圖 3A）；隨后將起搏器導線連接到離子水凝膠電極，增加了整個心肌的組織接觸（圖 3B）；沿著水凝膠電極的心肌波前激活減少了除顫所需的能量（圖 3C）。本研究在豬模型中測試了注射式水凝膠電極，以模擬臨床應用。在脈沖寬度為 5 毫秒時，測得金屬電極的單極起搏閾值為 2.2 ± 1.2 毫安，2.3 ± 0.6 毫安，心外膜水凝膠點源（0.8 厘米圓盤）為 1.5 ± 1.28 毫安，心外膜水凝膠為 1.5 ± 1.3 毫安，AIV 中的水凝膠為 2.7 ± 1.8 毫安。在 5 毫秒和 10 毫秒脈寬時，不同電極配置的捕獲閾值沒有明顯差異。在其他脈寬下測量的起搏閾值詳見。雙向方差分析顯示，只有脈寬小于或等于 1 毫秒時的捕獲閾值存在顯著差異。使用金屬電極、水凝膠點或水凝膠線進行心外膜起搏會產生倒置的 QRS 形態，表明偏離正常傳導（圖 3D）。
圖3 可注射水凝膠系統示意圖：將冠狀靜脈轉化為可捕捉無法觸及的心臟組織的柔性電極
【通過水凝膠電極起搏可使異質心肌的組織激活正常化】
本研究利用豬消融模型脈沖傳播的電解剖圖研究了點源起搏和水凝膠電極對異質組織傳導的影響。簡言之，在豬心靠近AIV的心外膜上進行消融，以破壞原生傳導并模擬瘢痕心肌的情況。圖 4A 利用尸體解剖顯示消融后瘢痕形成的深度。點起搏顯示消融后出現延遲和異質（局灶）激活波前，這歸因于消融病灶的形成（圖 4B）。如上所述，在 AIV 中注入并固化了水凝膠，隨后的電壓繪圖證實水凝膠電極增加了組織激活面積（圖 4C）。此外，電解剖圖首次表明，在消融模型中，水凝膠的激活波前到達心肌中層和心內膜的時間比點起搏要早得多。第二個關鍵觀察結果是，在 AIV 水凝膠起搏中，心肌中層和心內膜觀察到了廣泛的早期激活。
圖4 豬消融模型中的心臟電解剖圖研究
2. 總結與展望
在大型動物模型中使用這些可注射水凝膠電極進行的心臟起搏研究證明了這種方法的有效性。雖然本研究沒有評估這種起搏在病變心肌中的效果，但本研究證明了利用當前的商業技術直接對這些過去無法接近的心臟區域進行起搏的能力。支持這一點的證據是，起搏后的表面心電圖形態與原始心電圖形態幾乎完全相同。在室間隔深度起搏的臨床報告中也觀察到類似的 QRS 向量正常化效果。
此外，起搏刺激與表面心電圖啟動之間存在明顯的延遲。這是因為起搏輸出在進入心肌組織之前，至少有一部分是通過本地傳導系統捕獲和傳導的。因此，起搏刺激與心電圖信號開始之間存在延遲。這些特征都是可重復觀察到的，強烈暗示了直接捕獲心肌中層組織，而這在技術上一直是個難題，據本研究團隊所知也從未有過報道。
繼這一令人振奮的發現之后，本研究又測試了本研究的核心假設，即同時刺激大面積的心室組織可減少組織異質性（如瘢痕）的影響，而組織異質性會導致心電傳導延遲。目前正在開發一種室性心律失常發病率較高的豬心肌梗塞模型，以全面評估擬議技術的臨床益處。為了對組織異質性對傳導的影響進行概念驗證評估，本研究在普遍接受的消融模型中比較了點電極起搏和水凝膠電極起搏。電解剖圖清楚地顯示了點起搏消融后的傳導延遲，水凝膠電極顯著增加了激活面積，從而解決了傳導延遲問題。雖然該模型并不能完全復制心肌梗死后瘢痕的影響，但它確實證明了水凝膠電極能顯示出更快的傳導速度，并至少在有限的心肌損傷區域將組織異質性對傳導速度的影響降至最低。鑒于組織異質性與室性心律失常之間的基本聯系已得到證實，水凝膠電極已證明有可能終止遠低于疼痛閾值的再入。無痛除顫和潛在的心律失常預防方法將徹底改變心律管理方式。
文章來源：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-44419-0
https://www.163.com/dy/article/I25O7VHV0552GRMJ.html
