前言
近幾年我國醫藥產業的整體水平得到了顯著提升，但國內兒童用藥市場仍不成熟，存在較大的臨床需求缺口。國家為此出臺了一系列兒童用藥相關的政策來鼓勵企業開展兒童用藥的開發，經歷多年的完善，許多政策已見成效。
一、 我國兒童用藥法規文件匯總梳理
對于快速上手兒童用藥注冊而言，我們只需掌握三個關鍵板塊的法規：
第一，即2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》，新修《藥品管理法》將歷年對兒童用藥的鼓勵性措施以法律的形式固定下來，明確對符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格實行優先審評審批，奠定了國內兒童用藥注冊管理的核心制度，即兒童用藥的優先審評審批，后續包括2020年新修的《藥品注冊管理辦法》，《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》以及2023年CDE發布的《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規范（試行）》均圍繞此展開。
第二，CDE在2023年4月18日發布的《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會議申請及管理工作細則（試行）》，該工作細則進一步細化了兒童用藥溝通交流中I類會議申請及管理的相關要求，在我國藥品溝通交流制度中單獨開辟了兒童用藥板塊，對于兒童臨床試驗計劃或兒童臨床試驗結果的溝通交流，申請人可直接發起I類會議申請，進一步縮短溝通所需時間，加快項目進度。
第三，則是NMPA在2023年5月31號發布的《已上市藥品說明書增加兒童用藥信息工作程序（試行）》，補上了兒童用藥的注冊周期的最后一塊拼圖，即對兒童用藥的上市后管理。符合條件的兒科相關醫療機構、學會、行業協會可向CDE提出對已上市藥品說明書增加兒童用藥信息的書面建議，待通過審核并公示后，持有人可依據發布的信息，按程序提交已上市藥品說明書增加兒童用藥信息的相應補充申請。
即，我國兒童用藥的注冊管理體系基本可以分為三個板塊：研發階段的溝通交流、上市申報的優先審評審批和上市后的補充兒童用藥信息，其中每一個過程都相互鏈接，且離不開CDE發布的相關兒童用藥技術指導原則，整體結構如下圖所示：
二、 兒童用藥溝通交流會議
目前我國藥品審評溝通交流制度的實施主要參照2020年CDE發布的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》，申請人與審評團隊之間的溝通主要通過溝通交流會議進行，根據溝通交流的內容，溝通交流會議主要分為I類會議、II類會議和III類會議。而2023年4月發布的《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會議申請及管理工作細則（試行）》在溝通交流制度的基礎上進一步細化了兒童用藥溝通交流中I類會議申請及管理的相關要求，對兒童用藥適用I類溝通交流會議的情形作了更細致的要求。這份文件的征求意見稿和正式稿的差距還是挺大的，原《兒童用藥溝通交流申請及管理工作程序（征求意見稿）》內容上有點繞，但核心程序基本可以概括為II類會議申請調整為I類會議進行管理，而正式稿則直接調整為在原I類會議的適用范圍中的“其他情形”明確兒童用藥的適用情形。兒童用藥溝通交流會議工作時限及適用情形見表所示。
根據《工作細則》，兒童用藥溝通會議的申請資料中還需附上《申請兒童用藥溝通交流I類會議的說明》，當然近期有兒童用藥溝通交流會議需求的同行還可以試著參照下CDE9月18日發布的關于公開征求《溝通交流申請資料要求》意見規范申請資料。
三、 兒童用藥的臨床試驗申請
說到兒童用藥，自然逃不掉對兒童用藥臨床試驗的討論，在筆者看來，對于兒童用1類創新藥和2類改良型新藥而言，CDE發布的《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》和《兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則》里面已經做了較為清晰的劃分和要求，爭議較多的主要還是來自兒童用3類仿制藥。我國于2016年開始制定發布《鼓勵研發申報兒童藥品清單》，其中有較多境外上市但境內未上市原研藥品的藥品，即3類仿制藥。
目前CDE暫未針對兒童用3類仿制藥的臨床制定相關指導原則，此類兒童用藥的臨床申請可以參照CDE在2020年10月發布的《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》，對于境內已上市藥品增加境外已批準境內未批準的新劑型、新給藥途徑、新用法用量，用于境內已上市藥品已批準適應證的情形，當已上市原研藥品的臨床試驗數據顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風險，且與境外人群數據相比藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免臨床試驗，僅需開展生物等效性（bioequivalency, BE）研究。而對于境內已上市藥品增加境外已批準境內未批準的新適應證的情形，由于其涉及疾病和藥物等多維度復雜因素，則較難評估。建議企業選擇和CDE進行溝通交流。最后在臨床試驗申請中，還需要在注冊申請表中備注申請兒童用藥的信息，例如本品屬于兒童專用藥、申請新增兒童應用（適應癥和用法用量）、本品屬于鼓勵研發申報兒童藥品清單。（關于規范申請人兒童用藥申報信息備注的通知）
四、 兒童用藥的上市申請
對于兒童用藥，我們需要在提出藥品上市許可申請前，申請II類溝通交流會議，探討產品是否符合兒童用藥優先審評審批程序納入條件，以及現有臨床研究數據是否滿足藥品上市許可審查要求等。若CDE初步評估認為產品符合優先審評審批納入條件的，申請人需要在會議紀要中明確，并填寫藥品上市許可優先審評審批申請表，在CDE官方網站上的“優先審評審批系統”中進行申請。CDE在受理后在5日內對申請進行審核，并在CDE官方網站上對外公示擬納入優先審評審批程序的產品，公示期為5日，若公示期間無異議，則納入優先審評審批程序。對于納入優先審評審批程序的藥品上市許可申請，審評時限將從常規的200日變為130日。
除此之外，CDE還在2023年3月31日發布了《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規范（試行）》，不過該工作規范并非提出了一種新的上市程序，而是基于溝通交流制度和優先審評審批制度進行的整合，對于符合適用范圍的兒童專用創新藥進行早期介入，組建單獨的專業審評團隊負責兒童專用創新藥從注冊到審評審批的全過程管理，申請人可以就滾動提交資料相關事宜與CDE達成一致，也就是說可以在獲得長期的療效和安全性數據前提交上市申請，并在審評的過程中提交長期安全有效性數據，進一步縮短上市所需的時間，不過適用范圍僅兒童專用創新藥，在這之前還需要評估產品是否符合兒童專用創新藥的情形。
五、 兒童用藥的上市后管理
對于已上市藥品的兒童用藥信息增補，筆者認為可以分為兩種路徑。
對于已在國內獲批上市的新藥，如1類新藥或者5.1類進口新藥，企業可以根據CDE發布的《ICH E11(R1)：用于兒科人群的醫學產品的臨床研究》《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》，針對已上市藥品開展兒童臨床研究，并提交補充申請以完成兒童用藥信息的補充。若申請境內外均未獲批的新兒童適應癥時，則可按照2.4類改良型新藥提交申請。企業在兒童用藥相關的補充申請時，同樣需要備注相關事項，包括新增或修訂兒童適應癥或者用法用量、增加兒童專用規格、修訂說明書中兒童應用信息或其他事項。
另一條路徑則是根據NMPA在2023年5月31號發布的《已上市藥品說明書增加兒童用藥信息工作程序（試行）》，對于符合條件的原研藥或者過評仿制藥，國家兒童醫學中心和民政部登記管理且具有兒童臨床職能的醫學藥學專業學會（協會）可以提出補充說明書中兒童用藥信息的建議。CDE在接收申請后，將對資料進行初審、品種遴選、提出修訂建議、專家審議，在通過專家審議后對外公示30天，并由NMPA發布無異議的《品種名單和說明書修訂建議表》。NMPA發布公告后，申請人可以根據公告信息，向CDE遞交修訂說明書的補充申請以增補說明書中的兒童用藥信息。
六、 國外兒童用藥注冊路徑
最后，在這個國產創新藥開始出海的時代，我們還需要額外關注歐美的兒童監管要求。因為和國內不同，歐美的法律要求所有上市新藥均需要完成兒童臨床研究，除非滿足豁免或者延期的條件，例如證明這個藥物的適應癥在兒童人群中發病率極低之類的。
