摘要
目的：為了使企業(yè)更好地理解我國(guó)藥品上市后變更相關(guān)藥學(xué)現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)法規(guī)要求，使其更好地實(shí)施藥品上市后變更管理及迎接藥品監(jiān)管部門的現(xiàn)場(chǎng)檢查。方法：通過梳理我國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品上市后變更相關(guān)的法律法規(guī)、通告公告、通知等，對(duì)藥品上市后變更相關(guān)的檢查要求進(jìn)行了分析。結(jié)果：總結(jié)了注冊(cè)和監(jiān)管2個(gè)條線共8類檢查類型，并分析了相應(yīng)的檢查啟動(dòng)原則、檢查實(shí)施單位和檢查重點(diǎn)等。結(jié)論：通過各類上市后變更現(xiàn)場(chǎng)檢查的根本是企業(yè)應(yīng)充分地理解法律法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求，并依據(jù)相關(guān)要求做好藥品的日常管理工作。
新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》[1]、《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[3]、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[4]和已上市中藥[5]、化藥[6]、生物制品[7]及臨床變更指導(dǎo)原則[8]的陸續(xù)實(shí)施，標(biāo)志著我國(guó)的藥品上市后變更進(jìn)入全新的基于風(fēng)險(xiǎn)的管理模式[9]。對(duì)已上市藥品實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查是我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品實(shí)施監(jiān)管的重要方式之一，是藥品全鏈條監(jiān)管的重要手段，是保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控的必要措施。按我國(guó)藥品管理的條線劃分，我國(guó)藥品檢查可分為注冊(cè)核/檢查和監(jiān)督檢查兩大類。注冊(cè)檢查（或核查）是作為藥品審評(píng)的技術(shù)支撐，核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。監(jiān)督檢查是檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)及實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[10]（Good Manufacture Practice，GMP）的情況。
本文分別按注冊(cè)和監(jiān)管類型，根據(jù)申請(qǐng)人申請(qǐng)的相關(guān)事項(xiàng)，對(duì)境內(nèi)生產(chǎn)藥品上市后變更涉及的檢查，闡述其法規(guī)依據(jù)、檢查內(nèi)容及要求等。
一、 注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查/檢查
注冊(cè)條線的現(xiàn)場(chǎng)檢查類型較多，依據(jù)的法規(guī)、文件、通知和函也比較多，本文對(duì)其中涉及藥品上市后變更的部分進(jìn)行梳理，將其分為6種類型，其中仿制藥一致性評(píng)價(jià)、重大變更、中等變更、再注冊(cè)和延伸檢查是審評(píng)或?qū)彶闀r(shí)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)檢查/核查或申報(bào)資料真實(shí)性存疑或者有明確線索舉報(bào)啟動(dòng)的有因檢查，而按批件要求開展的檢查是申請(qǐng)人申請(qǐng)?jiān)撌马?xiàng)或完成批件要求必須接受的現(xiàn)場(chǎng)檢查。有因檢查是因明確的存疑點(diǎn)或線索而啟動(dòng)的檢查，每個(gè)檢查內(nèi)容的針對(duì)性和特異性較大，故本文不做具體討論。
1.1 仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)核查
為了提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力，2016年2月6日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），對(duì)化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評(píng)價(jià)[11]。企業(yè)通過補(bǔ)充申請(qǐng)的方式提交仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。2016年5月26日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》（2016年第105號(hào)）[12]，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心）技術(shù)評(píng)審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，發(fā)起有因核查，是依審評(píng)需要開展的注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查。處方/工藝/設(shè)備/批量等變更后必須結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果綜合判定是啟動(dòng)核查的品種因素之一，并且處方、生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)、批量、包材或包裝形式等的變更及由以上變更涉及的相關(guān)研究也是核查的重點(diǎn)內(nèi)容。仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)核查原來由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局核查中心）負(fù)責(zé)組織實(shí)施，自2020年新冠疫情爆發(fā)以來，根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于新冠肺炎疫情防控期間做好藥品注冊(cè)核查工作的通知》（藥監(jiān)綜藥注〔2020〕15號(hào)）[13]要求，對(duì)于一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)核查，在我國(guó)的26個(gè)省局主要采取聯(lián)合核查的方式開展，即國(guó)家藥監(jiān)局核查中心負(fù)責(zé)組織、被核查單位所在地的省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門（以下簡(jiǎn)稱省級(jí)藥監(jiān)部門）具體實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)核查。
1.2 重大變更的現(xiàn)場(chǎng)核查
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》中關(guān)于藥品上市后變更的要求，藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生的重大變更，持有人需要向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心提交補(bǔ)充申請(qǐng)，審評(píng)認(rèn)為需要核查的，參照藥品上市申請(qǐng)的注冊(cè)核查程序進(jìn)行核查。即國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心審評(píng)時(shí)基于品種風(fēng)險(xiǎn)、研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)及其他風(fēng)險(xiǎn)因素，確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)啟動(dòng)注冊(cè)核查，其他風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，按比例隨機(jī)啟動(dòng)注冊(cè)核查，由國(guó)家藥監(jiān)局核查中心按程序組織實(shí)施注冊(cè)核查[14]。與一致性評(píng)價(jià)核查類似，自2020年新冠疫情爆發(fā)以來，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心也多采取聯(lián)合核查的方式開展。檢查的重點(diǎn)是補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)的研究驗(yàn)證工作。
1.3 中等變更的現(xiàn)場(chǎng)檢查
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)中等變更的備案管理。《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀中明確省級(jí)藥監(jiān)部門根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查，所以中等變更備案的現(xiàn)場(chǎng)檢查是依審查需要的，由持有人所在地省級(jí)藥監(jiān)部門啟動(dòng)并組織實(shí)施的現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查重點(diǎn)是相關(guān)變更事項(xiàng)的研究及驗(yàn)證工作。
1.4 根據(jù)批件要求開展的檢查
這類檢查是根據(jù)藥品的各類批件要求開展，類型較多，檢查重點(diǎn)也因批件要求的不同而有所差別。本文對(duì)常見的3類檢查進(jìn)行介紹。
1.4.1 恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查
根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2009]387號(hào)）》[15]，其中規(guī)定對(duì)符合再注冊(cè)條件而在再注冊(cè)批件有效期內(nèi)未生產(chǎn)的，可予以再注冊(cè)，但應(yīng)在再注冊(cè)批件中明確要求申請(qǐng)人恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后方可上市銷售。擬恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，持有人向省級(jí)藥監(jiān)部門提出恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng)，省級(jí)藥監(jiān)部門根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。一般是申請(qǐng)前完成的3批樣品的工藝驗(yàn)證及必要的質(zhì)量研究及驗(yàn)證，現(xiàn)場(chǎng)檢查1批樣品的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程。核查的重點(diǎn)是確定藥品的處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與注冊(cè)核準(zhǔn)的一致性，即確認(rèn)恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)影響產(chǎn)
品質(zhì)量的各項(xiàng)因素是否發(fā)生變更，發(fā)生的變更是否按要求進(jìn)行了研究、驗(yàn)證和評(píng)估，并按藥品上市后變更的要求完成了相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或年度報(bào)告工作。
1.4.2 后置生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查
后置生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是根據(jù)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》開展的現(xiàn)場(chǎng)檢查。2017年12月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局集中受理[16]前，由省級(jí)藥監(jiān)部門受理的原國(guó)家食品監(jiān)督管理總局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)，如變更生產(chǎn)工藝事項(xiàng)等，在補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后，由國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心向申請(qǐng)人和其所在省級(jí)藥監(jiān)部門發(fā)送檢查通知，再由申請(qǐng)人向省級(jí)藥監(jiān)部門提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)。一般為3批藥品的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，由省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)組織和實(shí)施，核實(shí)其實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)工藝的一致性，并將生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果報(bào)告國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心。隨著集中受理和新版《藥品注冊(cè)管理辦法》的實(shí)施，此類檢查將隨著2017年之前補(bǔ)充申請(qǐng)的完成而退出歷史舞臺(tái)。
1.4.3 附條件批準(zhǔn)后的檢查
附條件批準(zhǔn)后的檢查是根據(jù)具體批件的要求開展的現(xiàn)場(chǎng)檢查，此類檢查需要根據(jù)具體品種和批件要求來具體確定檢查類型和檢查重點(diǎn)，企業(yè)在檢查前需要完成的研究驗(yàn)證工作也應(yīng)圍繞批件的具體要求來開展，但批準(zhǔn)后的變更情況也是檢查的重點(diǎn)之一，而且很多附條件批準(zhǔn)的事項(xiàng)就是相關(guān)變更的補(bǔ)充申請(qǐng)。
1.5 再注冊(cè)的現(xiàn)場(chǎng)核查
藥品注冊(cè)證書有效期為5年，持有人需要在屆滿前6個(gè)月向省級(jí)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)藥品再注冊(cè)。對(duì)于藥品再注冊(cè)申請(qǐng)一般不會(huì)啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)核查。但必要情況下，省級(jí)藥監(jiān)部門也可根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2009]387號(hào)）》啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)核查。所以再注冊(cè)的現(xiàn)場(chǎng)核查是審評(píng)時(shí)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果開展的，主要是核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性和處方工藝等關(guān)鍵信息的一致性，即企業(yè)是否合規(guī)地進(jìn)行相關(guān)變更的管理工作等。
1.6 延伸檢查
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等法規(guī)要求，企業(yè)申請(qǐng)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)、恢復(fù)生產(chǎn)、變更備案等注冊(cè)事項(xiàng)時(shí)，根據(jù)審評(píng)需要可以基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果對(duì)化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商或者其他受托機(jī)構(gòu)開展延伸檢查。啟動(dòng)延伸檢查的一個(gè)重要的原因就是藥品的相關(guān)方面發(fā)生了變更，而發(fā)生的變更對(duì)藥品的安全性、有效性可能產(chǎn)生影響。啟動(dòng)延伸檢查的部門為負(fù)責(zé)相應(yīng)事項(xiàng)審評(píng)或管理的部門，如國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心啟動(dòng)的檢查由核查中心負(fù)責(zé)組織實(shí)施，省級(jí)藥監(jiān)部門啟動(dòng)的檢查，由省級(jí)藥監(jiān)部門自行組織和實(shí)施。延伸檢查的主要對(duì)象是原輔包生產(chǎn)企業(yè)和受托研究機(jī)構(gòu)，但原輔包生產(chǎn)所用的起始物料、原材料等也同樣在延伸檢查的范圍之內(nèi)。
二、 生產(chǎn)監(jiān)督檢查
藥品持有人和生產(chǎn)企業(yè)均需要按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求對(duì)藥品的上市后變更進(jìn)行管理。根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，監(jiān)督檢查分為許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查和其他檢查4類檢查。檢查的主要內(nèi)容包括藥品持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)及實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》以及有關(guān)技術(shù)規(guī)范等情況；藥品生產(chǎn)活動(dòng)是否與藥品品種檔案載明的相關(guān)內(nèi)容一致，疫苗儲(chǔ)存、運(yùn)輸管理規(guī)范執(zhí)行情況；藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議及委托協(xié)議；風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃實(shí)施情況以及變更管理情況。這4類檢查中有因申請(qǐng)人申請(qǐng)啟動(dòng)的檢查，也有監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)起的檢查。本文僅對(duì)藥品上市后變更涉及的許可檢查和GMP符合性檢查的2個(gè)申請(qǐng)事項(xiàng)進(jìn)行介紹。
2.1 變更持有人現(xiàn)場(chǎng)檢查
變更藥品上市許可持有人是報(bào)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，雖然作為非技術(shù)審評(píng)事項(xiàng)，并不會(huì)因?qū)徳u(píng)需要啟動(dòng)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查。但根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第八條規(guī)定，申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應(yīng)當(dāng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。這就意味著受讓方如果之前無相應(yīng)的生產(chǎn)許可證，需要先接受許可檢查。持有人變更獲批后，轉(zhuǎn)讓的藥品需要通過GMP的符合性檢查，符合產(chǎn)品放行要求后，方可上市銷售。需要特別說明的是，即使是藥品的實(shí)際生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝等未發(fā)生變更的情況，也需通過GMP符合性檢查。這是因?yàn)槌钟腥俗兏鼘?dǎo)致其質(zhì)量管理體系發(fā)生了變更，變更后的持有人能否按照GMP要求，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的藥品并承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任，需要通過現(xiàn)場(chǎng)檢查來確認(rèn)。
2.2 變更生產(chǎn)場(chǎng)地現(xiàn)場(chǎng)檢查
藥品生產(chǎn)場(chǎng)地包括持有人自有生產(chǎn)場(chǎng)地和委托的生產(chǎn)場(chǎng)地，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴(kuò)建。根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，境內(nèi)生產(chǎn)藥品變更場(chǎng)地，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）向所在地省級(jí)藥監(jiān)部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請(qǐng)。根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或者生產(chǎn)線的，應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，提交涉及變更內(nèi)容的有關(guān)材料，并通過所在地省級(jí)藥監(jiān)部門藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查。檢查結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品符合放行要求的可以上市銷售。
所以對(duì)于變更生產(chǎn)場(chǎng)地的申請(qǐng)，雖然是變更生產(chǎn)許可的事項(xiàng)，但依據(jù)法規(guī)要求需要進(jìn)行許可檢查和GMP符合性檢查。并且根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，變更場(chǎng)地省級(jí)藥監(jiān)部門應(yīng)根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求的內(nèi)容開展現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)。所以其檢查內(nèi)容必然是包括指導(dǎo)原則里要求的研究驗(yàn)證工作以及技術(shù)審評(píng)需要的內(nèi)容。綜上所述，境內(nèi)生產(chǎn)藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地是變更生產(chǎn)許可事項(xiàng)，但實(shí)際上變更場(chǎng)地的檢查卻有別于一般的生產(chǎn)許可檢查，包括許可檢查、GMP符合性檢查及因技術(shù)審評(píng)需要的檢查，其檢查重點(diǎn)包括實(shí)施GMP的情況及變更指導(dǎo)原則中要求的研究驗(yàn)證工作等。
三、 總結(jié)
藥品上市后變更是實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理的必要方式[17]，是實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量持續(xù)提高，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的必然選擇。企業(yè)通過各類現(xiàn)場(chǎng)檢查的基礎(chǔ)實(shí)際是在現(xiàn)場(chǎng)檢查之外，在其日常良好的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理之中。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)按照藥品相關(guān)法律法規(guī)和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等有關(guān)要求建立做好藥品上市后變更的管理。對(duì)于具體的變更，要結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并根據(jù)法律法規(guī)要求進(jìn)行申報(bào)、備案和年度報(bào)告。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照GMP規(guī)范的要求和質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容，對(duì)藥品的生產(chǎn)過程進(jìn)行管理。這些才是通過各類藥品上市后變更檢查的根本。
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[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告[S]. 2021.
[5] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心. 關(guān)于發(fā)布《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告 [S].2021.
[6] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心. 關(guān)于發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告[S]. 2021.
[7] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心. 關(guān)于發(fā)布《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告[S]. 2021.
[8] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心. 關(guān)于發(fā)布《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告 [S].2021.
[9] 陳超，張景辰，陳桂良，等. 省級(jí)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)視角下藥品上市后變更管理研究[J]. 中國(guó)藥事，2021，35（8）：856-861.
[10] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》有關(guān)事宜的公告 [S].2021.
[11] 國(guó)務(wù)院辦公廳. 關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見[S]. 2021.
[12] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序[S]. 2016.
[13] 國(guó)家藥監(jiān)局綜合司. 關(guān)于新冠肺炎疫情防控期間做好藥品注冊(cè)核查工作的通知[S]. 2021.
[14] 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心. 關(guān)于發(fā)布《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序》的通告[S]. 2021.
[15] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知[S]. 2009.
[16] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心. 關(guān)于藥品注冊(cè)集中受理有關(guān)事項(xiàng)的通知[S]. 2017.
[17] ICH. Q12 Guidance on Techinical And Regulatory Considerations For Pharmaceutical Product Lifecycle Management[EB/OL].（2019-11-20）[2021-04-23]. https://database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119.pdf.
