近年來，利用鼻腔作為藥物吸收部位的制劑研究受到越來越多的關注。隨著相關產品不斷獲批并應用于臨床，鼻腔給藥已成為一種很有前景的方法，用于遞送從化學小分子到生物大分子的各種藥物，包括可發揮局部作用治療過敏性及非過敏性鼻炎的皮質類固醇、抗組胺藥、減充血劑等，以及治療抑郁癥、癲癇、偏頭痛、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病和腦腫瘤等各種中樞神經系統疾病的藥物。
鼻腔為藥物遞送至大腦提供了一個新的便捷路徑。作為一種非侵入給藥方式，鼻腔給藥具有快速起效、使用方便、無首過效應、副作用較小、黏膜免疫等優點。盡管與胃腸道或皮膚等其他吸收路徑相比，鼻腔通道提供的身體表面積很小，但仍有可能以更快的速度吸收藥物。同時，鼻腔給藥不需要通過血腦屏障，潛在地避免了藥物被全身吸收時可能發生的不良反應。此外，鼻用疫苗能在人體黏膜表面誘導產生黏膜免疫，彌補了傳統肌注型疫苗在誘導黏膜免疫方面的不足，在應對突發公共衛生事件等方面具有很大應用潛力。
鼻腔給藥市場前景廣闊，技術壁壘高，容易孵化高附加值產業，適合創新分子實體的制劑開發以提高競爭門檻，或改良現有藥物的遞送方式以滿足新的臨床需求，或通過制劑和裝置的仿制來打破原有市場的壟斷。在這一過程中，許多監管科學問題需要監管部門與業界協同解決。
目前，關于鼻用制劑監管科學研究的主要方向為評價潛在的生物等效性（BE）方法，作為比較臨床終點（CCEP）BE研究的替代方案。另外，還有關于計算機模型、鼻部吸收影響因素、鼻腦遞送等方面的研究。
體內研究替代方法
由于鼻用制劑獨特的給藥途徑和劑型的復雜性難以依靠單獨的某項研究來充分證明此類產品的等效性，因此推薦采用一組證據來證明霧化局部作用鼻產品的生物等效性，包括設備和配方的相似性、體外等效性（Vitro BE）、藥代動力學等效性（PK BE）、藥效動力學等效性（PD BE）、CCEP BE等，這種方法被稱為“證據權重”法。CCEP BE需要花費大量的研究時間與成本，且與其他生物等效性方法相比，變異性高、靈敏度低，監管界與業界都在積極尋找更合適的CCEP BE替代方法。
目前，發展較快的CCEP BE替代方法為形態定向拉曼光譜（MDRS），用于混懸型鼻用噴霧劑的粒度分布（PSD）檢測。今年5月，美國食品藥品管理局（FDA）基于監管科學研究結果，修訂了4個治療季節性花粉癥（過敏性鼻炎）的混懸型鼻用噴霧劑的個藥指導原則（鹽酸氮卓斯汀、丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，丙酸氟替卡松，糠酸莫米松），為Q1（定性）和Q2（定量）與參比制劑相同的仿制藥提供了新的體外研究選項。通過增加PSD和溶出度的檢測，申請人可以僅使用體外研究（即無須進行體內PK BE研究和體內CCEP BE研究）來證明藥物的生物等效性，這將極大地促進這些產品的仿制藥開發。
計算機建模與仿真
計算機建模與仿真在提升藥物研發效能方面具有重要意義，以計算機建模與仿真引導藥品研發已成為一種全球共識的戰略選擇。鼻用制劑的遞送效率與裝置、藥物配方，以及患者相關因素如用藥方式、鼻腔結構、鼻腔生理狀態等密切相關。鼻腔結構復雜，個體差異大，使用真實鼻氣道幾何形狀的體外測試和可視化研究有助于了解影響藥物遞送到鼻腔氣道的不同因素。
研究人員通過開發合適的計算機模型，如計算流體動力學（CFD）模型、基于生理的藥代動力學（PBPK）模型，將復雜的影響因素融入模型中，模擬藥物噴入鼻腔后的運動、沉積、溶解、吸收和黏液纖毛清除，然后用PBPK模型模擬藥物向器官和組織的遷移和積累，用于預測裝置和制劑處方對藥物遞送到作用部位的影響，評估仿制藥與原研藥的療效一致性，可提高試驗準確度和效率，降低試驗成本。
鼻腦遞送
鼻腔給藥作為一種繞過血腦屏障（BBB）的無創藥物遞送方式，可避免肝臟首過效應，且患者依從性較好。鼻腦遞送途徑為神經系統疾病開辟了極具潛力的治療途徑。
但在開發過程中，鼻腦遞送途徑也被發現存在給藥體積相對較小、嗅覺上皮的表面積有限、藥物吸收停留時間短，以及存在鼻腔黏膜清除、酶降解、鼻黏膜對肽和蛋白質等大型親水性藥物的滲透性較差等限制因素。為了攻克鼻腦遞送難題，全球科學家們開展了大量研究，其中較多集中在改善制劑處方和優化給藥裝置方面，以提高遞送效率和腦靶向性。如美國Impel Pharmaceutical公司，開發了一種優化的藥物遞送方法，即精準嗅區遞送（PODR）系統，可將藥物遞送至上鼻腔，使藥物更多沉積在嗅區部位并通過嗅區入腦，以更好地發揮腦部疾病治療作用。FDA資助項目1U01FD007657，旨在將藥物釋放和滲透性與鼻腦軸PBPK模型相關系統數據進行整合，并對該模型進行臨床驗證。
鼻用制劑具有廣闊的臨床應用前景，高質量發展機遇與挑戰并存。目前，我國鼻用創新制劑上市品種較少，作為既承載藥品包裝容器功能又承載藥物遞送功能的鼻用給藥裝置的發展無法滿足臨床需求，相關配套技術指導原則和評價監管機制也有待進一步完善。建議通過開展鼻用創新制劑監管科學研究，將研究結果轉化為有價值的支持藥品審評和監管決策的新工具、新標準和新方法，助力鼻用創新制劑產業提質增效，賦能藥品監管現代化。
來源：12月28日中國醫藥報
作者：上海藥品審評核查中心 廖萍 葛淵源
