北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查要點指南（2023版）
本指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員增強對醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式的認識，明確在對委托滅菌方式審查時應(yīng)把握的基本要點。同時，為采用委托滅菌方式的醫(yī)療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“生產(chǎn)企業(yè)”）履行法律義務(wù)，保障產(chǎn)品安全提供參考和依據(jù)。
本指南中涉及和引用的國家相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標準、檢查指南等發(fā)生內(nèi)容或效力變化時，要以當時執(zhí)行的最新版為準。必要時，北京市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)重新研究修訂，以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本檢查指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查的參考資料。
二、醫(yī)療器械常見的委托滅菌方式
目前，醫(yī)療器械采用的委托滅菌方式主要有環(huán)氧乙烷（EO）滅菌、鈷-60（60Co）輻射滅菌等。
委托方式滅菌的醫(yī)療器械常見于采用環(huán)氧乙烷（EO）滅菌或鈷-60（60Co）輻射滅菌的產(chǎn)品。
對于采用EO滅菌的，與滅菌有關(guān)的過程/活動主要有：1．滅菌確認；2．滅菌；3．無菌檢測；4．產(chǎn)品解析；5．EO殘留量檢測；6．熱原檢測（如有）；7．產(chǎn)品的交付與接收。
對于采用60Co輻射滅菌的，與滅菌有關(guān)的過程/活動主要有：1．滅菌確認；2．滅菌；3．無菌檢測；4．熱原檢測（如有）；5．產(chǎn)品的交付與接收。
如生產(chǎn)企業(yè)在經(jīng)注冊或備案的產(chǎn)品技術(shù)要求允許的范圍內(nèi)，將同一個注冊產(chǎn)品分別委托給兩家各自具備EO滅菌和60Co輻射滅菌條件的企業(yè)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)針對具體的委托情況，按實際的委托內(nèi)容與不同的受托滅菌企業(yè)分別簽訂委托協(xié)議。
三、對滅菌委托、受托企業(yè)雙方的基本要求
（一）委托雙方均應(yīng)是能夠承擔獨立法律責任的法人主體。
（二）生產(chǎn)企業(yè)作為醫(yī)療器械產(chǎn)品上市的法律責任主體，應(yīng)充分了解產(chǎn)品滅菌所帶來的風險；應(yīng)識別并確定適宜的滅菌方法，開展初始污染菌的監(jiān)測，明確滅菌過程的控制要求；應(yīng)熟悉相關(guān)檢測項目（產(chǎn)品吸收劑量檢測除外）的檢測方法和技術(shù)要求。
（三）委托、受托雙方應(yīng)簽訂具有法律效力的委托滅菌協(xié)議。
（四）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在充分考慮產(chǎn)品本身、產(chǎn)品包裝物等因素的情況下，選擇適宜的滅菌方法；應(yīng)制訂對受托滅菌企業(yè)資質(zhì)和能力進行評審的文件，并保有相關(guān)記錄。
（五）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與受托滅菌企業(yè)共同對委托滅菌產(chǎn)品的產(chǎn)品本身、產(chǎn)品包裝、滅菌裝載等因素充分評價，并對滅菌過程進行確認，保有相關(guān)記錄；應(yīng)適時對滅菌過程進行再確認，并保有相關(guān)記錄。
（六）受托滅菌企業(yè)應(yīng)具備所承擔的滅菌能力，并能夠?qū)缇^程進行記錄；委托滅菌的生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與受托滅菌企業(yè)確定適宜的方法，保存每一滅菌批的滅菌過程記錄，滅菌過程記錄應(yīng)可追溯到產(chǎn)品的每一生產(chǎn)批。委托滅菌的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確產(chǎn)品滅菌批與生產(chǎn)批之間的關(guān)系。
（七）委托滅菌的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)供應(yīng)商管理相關(guān)規(guī)定對受托滅菌企業(yè)進行管理。
四、對委托協(xié)議的審查
本指南中提到的“委托協(xié)議”是指委托滅菌的生產(chǎn)企業(yè)和受托滅菌企業(yè)簽訂的為了實現(xiàn)委托滅菌活動的文件，其名稱并不僅限于“委托協(xié)議”。
（一）委托協(xié)議至少應(yīng)包括的主要內(nèi)容
1.雙方的基本信息：雙方的單位名稱均應(yīng)是全稱，且與營業(yè)執(zhí)照保持一致。一般還應(yīng)在協(xié)議顯著位置明示雙方的統(tǒng)一社會信用代碼、具體地址及聯(lián)絡(luò)方式等信息。
2.應(yīng)包含委托滅菌技術(shù)服務(wù)的相關(guān)內(nèi)容，包括技術(shù)服務(wù)項目名稱、目標、技術(shù)服務(wù)方式、質(zhì)量要求及其它具體內(nèi)容（如協(xié)議覆蓋的產(chǎn)品名稱及其包裝形式、裝載方式等；滅菌參數(shù)；滅菌各階段雙方的權(quán)責分配，如產(chǎn)品運輸、無菌檢測、解析、EO殘留檢測等）。
3.應(yīng)包含雙方有關(guān)權(quán)利和義務(wù)的內(nèi)容，如雙方在委托活動中各自承擔的責任、在履行合同過程中雙方發(fā)生爭議時如何處理以及違約責任等；應(yīng)明確當協(xié)議內(nèi)容發(fā)生變化時，雙方如何協(xié)調(diào)處理和產(chǎn)生的文件；以及發(fā)生可能影響滅菌質(zhì)量的變動時，雙方如何溝通及采取的措施等。
4.應(yīng)明確協(xié)議的生效日期和截止日期；明確滅菌技術(shù)服務(wù)進度，即受托滅菌企業(yè)在需滅菌產(chǎn)品接收之日起開展滅菌技術(shù)服務(wù)的期限。
5.應(yīng)明確協(xié)議（含附件）的簽訂數(shù)量、保存方式等相關(guān)要求，并應(yīng)加蓋有效印章。
（二）委托協(xié)議中對產(chǎn)品的交付與接收要求
1.應(yīng)明確產(chǎn)品交付與接收的形式、時間要求及交接記錄的留存。同時，應(yīng)說明產(chǎn)品交付時雙方如何驗收，明示接收標準及出現(xiàn)不符合接收標準時如何處理等。
2.應(yīng)明確雙方交接時形成的交接記錄，交接記錄中應(yīng)確保能追溯到委托滅菌產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號（或序列號）、數(shù)量、滅菌過程參數(shù)、交接驗收的結(jié)果、交接時間和雙方人員的簽字等基礎(chǔ)信息。
（三）委托協(xié)議中對滅菌確認、再確認，以及重新滅菌的要求
除應(yīng)明確滅菌依據(jù)的標準外，還應(yīng)明確滅菌確認及再確認，以及常規(guī)滅菌中偶爾失敗，需要對產(chǎn)品進行重新滅菌的可能性。對于EO滅菌，重復滅菌可能導致高的殘留物水平、對產(chǎn)品性能和包裝影響較大。對于輻照滅菌，應(yīng)根據(jù)劑量分布測量的結(jié)果，確定醫(yī)療器械的輻射滅菌停頓時間等參數(shù)。當發(fā)生滅菌中斷并超過規(guī)定的時間延誤滅菌完成時，應(yīng)對產(chǎn)品中微生物的影響進行評價并采取適當?shù)拇胧］椪談┝繉ξ⑸锏男?yīng)是累積的，對于支持微生物生長的醫(yī)療器械產(chǎn)品，滅菌技術(shù)參數(shù)應(yīng)包括制造完成和滅菌完成之間的最大時間間隔，含輻照期間內(nèi)所用的貯存和運輸條件。
（四）委托協(xié)議中其他有關(guān)要求
應(yīng)明確委托滅菌產(chǎn)品的包裝規(guī)格、重量、初始污染菌，滅菌過程按照經(jīng)雙方確認的滅菌參數(shù)實施，產(chǎn)品的儲存及運輸?shù)南嚓P(guān)要求，以及委托活動中形成何種記錄，并確定各項記錄由哪方留存及留存的形式、期限等方面內(nèi)容。對于采取EO滅菌的，應(yīng)明確產(chǎn)品解析工作由哪方承擔（包含解析要求）。
五、對實際委托滅菌活動的檢查
無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要委托滅菌的，需要通過質(zhì)量管理體系對委托滅菌過程進行嚴格管理。對實際委托滅菌活動的檢查范圍應(yīng)涵蓋產(chǎn)品滅菌過程、采購過程和記錄控制等相關(guān)活動，如委托滅菌協(xié)議中規(guī)定的記錄由滅菌服務(wù)供應(yīng)商保存，或認為企業(yè)提供的材料需要進一步進行核實時，可對滅菌服務(wù)供應(yīng)商的滅菌現(xiàn)場實施延伸檢查。
檢查內(nèi)容主要包括：
1．對產(chǎn)品滅菌方法適宜性的評價。
2．供方評價準則和相關(guān)評價記錄。
3．滅菌確認報告及原始記錄（包括再確認形成的文件）。
4．滅菌過程記錄是否與滅菌確認的內(nèi)容一致，發(fā)生變更后是否經(jīng)過了再確認。
5．當采用EO滅菌時，應(yīng)查看產(chǎn)品解析的場所和條件。
6．產(chǎn)品的交付與接收是否與協(xié)議中規(guī)定的內(nèi)容一致，是否滿足產(chǎn)品可追溯性的要求。
7．協(xié)議中涉及的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的其它文件和記錄。
