過敏性鼻炎 - 也稱為花粉癥 - 是一種非常常見的病癥，作為吸入過敏原（例如灰塵或花粉）的人發生的炎癥反應。癥狀包括鼻塞、鼻漏、噴嚏和瘙癢。緩解癥狀的一種治療選擇是使用噴霧裝置將鼻皮質類固醇噴涂在鼻腔上。
在一系列模擬中[1]，美國 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）的研究人員和外部合作者研究了不同的因素如何影響皮質類固醇鼻腔沉積（藥物顆粒進入鼻腔）以及相關的鼻腔分布（藥物顆粒最終“駐留”）。該信息可用于預測局部和全身（全身范圍）藥物濃度。對于這些模擬，研究人員檢查了三組因素 - 噴霧特性，人為因素和鼻腔解剖學 - 以更好地了解這些因素如何影響仿制藥的給藥。為了進行模擬，研究人員從一名健康人和一名過敏性鼻炎患者的計算機斷層掃描中創建了鼻腔（鼻子內部）的三維重建。
?
計算模擬和分析
研究人員使用計算流體動力學（CFD），這是一種預測流體流動場景的數值建模技術，來模擬所選鼻腔噴霧劑的模擬鼻腔內的流動和粒子場。如前所述，研究人員正在研究藥物的沉積和分布。
模擬的鼻腔包括鼻子的三個部分：鱗狀上皮（最接近鼻孔入口），呼吸上皮和嗅覺上皮（分別為鼻子的中部和上部）。調查人員將呼吸上皮區域細分為三個區域，包括鼻腔噴霧劑“擊中”的目標部位。對于實際使用的鼻腔噴霧劑的模擬，研究人員使用了ANSYS Fluent，這是一種商業化的CFD模擬軟件包，可以通過改變變量來模擬不同的場景。調查人員對每個變量進行了五次模擬測試，然后進行了統計分析，以確定這些參數是否對輸送到目標部位的噴霧量有顯著影響。
為了比較噴霧特性，調查人員對三種用于治療過敏性鼻炎的商業化鼻腔噴霧劑進行了計算模擬，每種噴霧劑含有不同的活性成分：丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和布地奈德。具體來說，模擬研究著眼于每種產品產生的不同尺寸和速度的噴霧液滴以及不同的“羽狀”形狀（液滴整體排列的形狀）。
箭頭指向羽流
研究人員還檢查了可能影響產品在鼻內的預測沉積和分布的人為因素。這些潛在的影響包括驅動力（或人推動噴嘴的力度）以及這可能如何產生不同大小的液滴；氣流速率（鼻道中的空氣運動）；錐角（羽流邊緣的液滴的方向）；噴嘴減小（當噴嘴從鼻子上移開時）；噴嘴深度（噴嘴進入鼻孔的深度）；和噴嘴位置（噴霧釋放點在鼻子內）。
為了考慮鼻腔解剖結構的差異，研究人員對左右鼻孔進行了模擬，并對插入每個鼻孔的噴嘴進行了模擬。理由是鼻孔之間的解剖結構存在固有差異。
結果
研究人員發現，三種噴霧產品的模擬預測平均有94％以上的藥物進入鼻腔。所有藥物質量至少91％進入鼻腔。總體而言，不同的噴霧劑對藥物分布幾乎沒有影響。
同時，在“健康”計算模型中，驅動力對到達呼吸上皮靶位點的藥物有顯著影響，但對“鼻炎”（發炎）模型沒有影響。氣流速率和噴嘴深度遵循相同的模式。錐角和噴嘴減小對健康模型或鼻炎模型均無顯著影響。
然而，在噴嘴位置研究中，研究人員發現，當調查人員對不同的噴霧釋放點進行模擬時，藥物擊中目標的量會產生顯著影響。更具體地說，在健康模型中，將噴嘴插入深度從 10 mm 減少到 5 mm，靶位點劑量增加了 2 倍。同時，在健康模型中，噴霧釋放點左右移動 2 mm 會使靶位點劑量增加 10 倍以上。在鼻炎模型中，噴嘴插入深度從 10 mm減少到 5 mm 導致約 20％ 的相對變化，而噴霧釋放點的 2 mm 偏移使靶位點劑量增加 4 倍以上。
鼻腔解剖結構（模擬噴藥到右鼻孔或左鼻孔）也對兩種模型中的藥物擊中目標產生重大影響。噴嘴位置和不同的鼻腔解剖結構是重要因素，這一事實有助于了解這些醫療產品在皮質類固醇沉積和分布方面的固有變異性。
在某些情況下，這些計算模擬結果反映了體外和體內研究的結果。例如，本研究顯示的噴霧特性和吸入速率的中等影響與體外實驗一致。這些一致的發現展示了計算模型確證其他研究結果的能力。
該研究為鼻用仿制藥的開發和批準帶來了幾個好處。預測表明，人為因素和鼻腔解剖結構可以解釋人體試驗中觀察到的大部分變異性，這將有助于行業和CDER解釋未來的體內數據。此外，行業可能會選擇采用 CFD 方法作為內部決策工具。最后，這些結果有助于 CDER 評估各種噴霧特性的臨床相關性。通過提供關于這些特性應如何相似以證明生物等效性的信息，可以更快地獲得仿制藥。
[1] Kimbell JS, Garcia GJM, Schroeter JD, et al. Nasal steroid spray simulations using measured spray characteristics in healthy and rhinitic nasal passages. Journal of Aerosol Science. 2023.
