近期，美國藥典委員會(USP)于《美國藥典-國家處方集》在線版(USP-NF Online)中發(fā)布了已獲批準(zhǔn)的通則<477>使用者確定的報告閾值(USER-DETERMINED REPORTING THRESHOLDS) 。通則提供了詳細(xì)內(nèi)容，以支持用戶根據(jù)其特定產(chǎn)品的藥典檢測方法的實施情況，為報告閾值賦予適當(dāng)?shù)臄?shù)值。該通則以發(fā)表在"藥典論壇”(Pharmacopeial Forum) 48(5)上的提議草案為基礎(chǔ)，預(yù)計將于2024年5月1日在USP-NF 2024 Issue 1中正式生效。
關(guān)于USP-NF某些各論中刪除報告閾值的規(guī)定數(shù)值的提議是基于美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的建議，隨后USP通過"藥典通告"發(fā)布了"USP-NF 各論中的報告閾值擬議政策變更"的通知，該藥典通告于2019年8月13日首次發(fā)布，隨后于2019年11月7日更新。利益相關(guān)方就擬議政策變更提出的評議和建議促成了兩次圓桌會議，USP在會上進(jìn)一步征求評論方的意見，這些意見以及其他利益相關(guān)方團(tuán)體和USP專家志愿者的反饋信息，為新通則中反映的使用者確定的報告閾值的改進(jìn)方法提供了依據(jù)。靈活的使用者確定報告閾值方法提高了某些USP-NF 各論與適用的ICH指導(dǎo)原則之間的一致性。
1. 通則適用范圍
本通則適用于化學(xué)來源的原料藥和藥品制劑各論，即分別屬于國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(ICH)“Q3A(R2)新原料藥中的雜質(zhì)”和“Q3B(R2)新藥制劑中的雜質(zhì)”指南范圍內(nèi)的各論，不適用于獸醫(yī)專用產(chǎn)品、生物/生物技術(shù)產(chǎn)品、肽、寡核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵產(chǎn)品和由此衍生的半合成產(chǎn)品、草藥產(chǎn)品和粗品動物或植物來源的產(chǎn)品。
2. 通則內(nèi)容介紹
本通則引入了一種色譜分析方法中使用“用戶確定報告閾值適當(dāng)數(shù)值”的方法，在美國藥典各論中引用本通則“使用者確定的報告閾值適當(dāng)數(shù)值”時使用。在使用美國藥典色譜檢驗方法時“使用者確定的報告閾值適當(dāng)數(shù)值“提供了靈活的，符合特定產(chǎn)品預(yù)期目的報告閾值。在美國藥典各論中”用戶確定的報告閾值“通常會提供注釋，以幫助非該產(chǎn)品持有者用于識別特定產(chǎn)品的報告閾值的適當(dāng)數(shù)值，此補(bǔ)充信息不適用于法規(guī)符合性判定。對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品制造商” 報告閾值的適當(dāng)數(shù)值 “在批準(zhǔn)的產(chǎn)品申報文件中有規(guī)定，對于各論的其他用戶，本注釋提供的信息可以支持確定” 報告閾值的適當(dāng)數(shù)值“。
3、“報告閾值的適當(dāng)數(shù)值”確定的相關(guān)要素
支持確定“報告閾值的適當(dāng)數(shù)值”的相關(guān)產(chǎn)品因素包括:活性原料藥或制劑產(chǎn)品最大日劑量（即藥物的最大每天給藥量）和相關(guān)藥品的給藥途徑。對于大多數(shù)藥品最大日劑量（MDD）是確定“報告閾值的適當(dāng)數(shù)值”的重要因素。在以下情況下，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)確定由于相關(guān)器官系統(tǒng)的高敏感性，通過特定給藥途徑暴露在雜質(zhì)中會帶來更高的風(fēng)險，這時給藥途徑需要重點(diǎn)考慮，這些高風(fēng)險類別的制劑類型包括但不限于眼科產(chǎn)品、鼻腔噴霧劑、吸入溶液、吸入懸浮液和吸入噴霧劑，對于這些制劑類型監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求更保守的雜質(zhì)識別閾值（對應(yīng)于非特定雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），對于非特定雜質(zhì)較低的可接受標(biāo)準(zhǔn)將需要相應(yīng)較低的報告閾值。使用者應(yīng)了解藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的與特殊給藥途徑有關(guān)的指導(dǎo)意見，以避免選擇報告閾值的數(shù)值不合適（過高）。
關(guān)于最大日劑量MDD的信息可以在藥品說明書中找到，在大多數(shù)情況下，說明書中的最大日劑量MDD是明確的和權(quán)威的，但是對于某些制劑最大日劑量MDD信息不夠明確時，需要專家知識來計算最大日劑量，各論用戶可以選擇報告閾值的保守數(shù)值（即與較高最大日劑量MDD計算的值）。
4、最大日劑量的報告閾值
不同最大日劑量相對應(yīng)的報告閾值的數(shù)值如下所示，國際人類用藥技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會（ICH）指南：Q3A（R2）“新藥中的雜質(zhì)”和Q3B（R2）“新藥品中的雜質(zhì)”，轉(zhuǎn)載于表1
a指通過相關(guān)藥品每天給藥的最大藥物量。
b報告閾值以原料藥的百分比表示。
C信息來源于 ICH Q3A（R2）新原料藥中的雜質(zhì)。
d信息來源于ICH Q3B（R2）新藥制劑中的雜質(zhì)。
5、其他注意事項
報告閾值的數(shù)值不應(yīng)超過非特定雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），例如原料藥各論中規(guī)定的非特定雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）和藥物制劑各論中指明的非特定降解產(chǎn)物的可接受標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。為確保雜質(zhì)的充分報告，報告閾值的數(shù)值需小于任何非特定雜質(zhì)或任何非特定的降解產(chǎn)物（如適用）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）；對于已知異常強(qiáng)效、產(chǎn)生毒性和超預(yù)期藥理作用的雜質(zhì)，為解決潛在安全問題，較低的報告閾值可能更適用，基于對上述相關(guān)產(chǎn)品因素的總體評估，確定“報告閾值的適當(dāng)數(shù)值”。
確保藥典色譜檢驗方法的適用性是各論用戶的職責(zé)，如通則<1226>“分析方法確認(rèn)”所述,用戶需確認(rèn)藥典分析方法在實際使用情況下的適用性，如果藥典分析方法的確認(rèn)不成功，則可以開發(fā)和驗證替代的分析方法，參照美國藥典凡例<6.30> “替代和協(xié)同辦法和程序”。
在分析方法系統(tǒng)適用性要求中，需確認(rèn)色譜系統(tǒng)在使用時具有足夠的靈敏度, 在采用“用戶確定的報告閾值的適當(dāng)數(shù)值”的各論中，靈敏度溶液的濃度通常應(yīng)與“確定的報告閾值的適當(dāng)數(shù)值”一致，當(dāng)用戶選擇較低的“報告閾值適當(dāng)數(shù)值”時，可以選擇降低靈敏度溶液的濃度或建立另一個適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)靈敏度檢查（需有適當(dāng)?shù)尿炞C數(shù)據(jù)支持）。
正如通則<1086>中所闡述的，當(dāng)雜質(zhì)檢測規(guī)定了總雜質(zhì)的限度或有特定雜質(zhì)的定量測定時，選擇適當(dāng)?shù)拈撝翟O(shè)置和適當(dāng)?shù)姆e分條件是非常重要的，參加色譜法<621> “色譜法”、 <1225> “分析方法驗證”和<1226> “分析方法確認(rèn)”中信噪比、定量限和定量檢測方法，分析方法的定量限應(yīng)不超過（≤）報告閾值。
6、參考文獻(xiàn)：
