a．BCS分類系統(tǒng)
生物利用度（Bioavailability BA）是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。為了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中口服固體常釋制劑申請(qǐng)生物等效性（Bioequivalence）豁免，提出了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，即BCS分類系統(tǒng)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了藥物的溶解性和滲透性在藥物吸收過程中的重要作用。指導(dǎo)原則中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了化合物在pH1.0—6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中溶解情況，如若單次給藥的最高劑量在上述pH范圍內(nèi)可完全溶解于250ml介質(zhì)，表明化合物具有高溶解性；當(dāng)一個(gè)口服藥物采用質(zhì)量平衡測(cè)定的結(jié)果或是相對(duì)于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說明該藥物具有高滲透性。除了上述應(yīng)用，BCS分類系統(tǒng)在制藥行業(yè)也被廣泛應(yīng)用于在早期處方開發(fā)中對(duì)候選化合物進(jìn)行分類，因?yàn)锽CS還提供了一個(gè)框架來考慮可能影響體內(nèi)性能的關(guān)鍵因素（劑量、溶解度、滲透性和溶出）。這些因素的重要性比確定適合生物豁免的藥物產(chǎn)品更廣泛，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^推斷還定義了決定體內(nèi)性能的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)。
圖1.BCS分類系統(tǒng)圖示，根據(jù)藥物的滲透性和溶解性對(duì)藥物進(jìn)行分類。當(dāng)存在于最高濃度速釋制劑中的藥物量在胃腸道pH值（1.2-7.5）的可能范圍內(nèi)可溶于250毫升水中時(shí)，化合物被定義為高溶解性。高滲透性化合物定義為吸收率為>90%或通過體外或體內(nèi)方法評(píng)估的滲透性等于或高于吸收率為90%的參考化合物的化合物。（來源于參考文獻(xiàn)1）
b.改良版本BCS分類系統(tǒng)-DCS分類系統(tǒng)
因?yàn)槿艹龆仍囼?yàn)的重要應(yīng)用是預(yù)測(cè)固體口服固體制劑的體內(nèi)性能。然而，通常用于質(zhì)量控制溶出度試驗(yàn)的簡(jiǎn)單緩沖水溶液并不代表胃腸道（GI）生理狀況的所有方面，通常最多只能提供與體內(nèi)數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)性。預(yù)測(cè)近腸端管腔內(nèi)性能通常需要充分模擬胃和小腸近端區(qū)域的條件。所以溶解度測(cè)試不僅考慮藥物在水中的溶解度，還考慮在生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度，例如禁食狀態(tài)模擬腸液（FaSSIF）和使用含有膽鹽和卵磷脂粉末的相應(yīng)進(jìn)食狀態(tài)模擬介質(zhì)（FeSSIF）。這種基于生物相關(guān)溶解度可以進(jìn)一步改良BCS分類系統(tǒng)，這對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)和早期制劑供應(yīng)有意義。獲得空腸溶解度的估計(jì)值很重要，因?yàn)樵谛∧c上部，藥物溶解的液體體積達(dá)到最大值，并且這也是大多數(shù)速釋藥物被吸收的地方。人類空腹腸道溶解度的估計(jì)值（例如，通過使用FaSSIF）作為體內(nèi)溶解度的主要衡量標(biāo)準(zhǔn)，可用于預(yù)測(cè)范圍人體吸收。
為了在開發(fā)的早期階段對(duì)藥物進(jìn)行分類，不僅改良了FDA對(duì)于溶解度的定義，而且還改良了對(duì)于滲透性的定義。我們可以看到很多公司使用基于例如Caco-2細(xì)胞通透性或甚至腸通透性的物理化學(xué)藥物預(yù)測(cè)因子來預(yù)測(cè)藥物吸收限制。在新藥研究的不同階段，可以采用不同的研究方法獲知藥物滲透性信息，以提高新藥開發(fā)效率，推進(jìn)新藥向前。新藥不同研究階段，常用滲透性預(yù)測(cè)方法見圖2。在新藥的藥物開發(fā)過程中，可以通過多種技術(shù)來評(píng)估滲透性。盡管根據(jù)BCS定義的吸收分?jǐn)?shù)在高滲透率和低滲透率之間使用截?cái)嗍强赡芮液侠淼模魬?zhàn)在于找到與吸收分?jǐn)?shù)具有足夠相關(guān)性的合適滲透率測(cè)量，且執(zhí)行簡(jiǎn)單。文獻(xiàn)中報(bào)道的方法包括基于計(jì)算機(jī)藥物特性的那些方法，例如logD和氫鍵勢(shì)，被動(dòng)擴(kuò)散穿過人工膜，體外細(xì)胞系滲透性，穿過切除的人類或動(dòng)物組織和通過原位灌注技術(shù)確定的滲透性。在產(chǎn)品開發(fā)的早期階段和用于評(píng)估候選藥物時(shí)，首選更簡(jiǎn)單的方法，而在后期開發(fā)中可能會(huì)執(zhí)行更復(fù)雜的測(cè)量。對(duì)于正式的BCS分類，在使用的方法和方法驗(yàn)證方面，關(guān)于什么是可接受的滲透率評(píng)估方法有具體的指導(dǎo)。
圖2.新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)不同階段的體外滲透性模型。PCC：臨床前候選化合物；IND：研究性新藥申請(qǐng)；ADME：吸收、分布、代謝和消除；PK：藥代動(dòng)力學(xué)；BE：生物等效性（來源于參考文獻(xiàn)3）
圖3改良版本BCS分類系統(tǒng)，即DCS分類系統(tǒng)（來源于參考文獻(xiàn)4）
根據(jù)化合物BSC分類系統(tǒng)所屬類別，可以根據(jù)類別分配不同的資源和開發(fā)時(shí)間表。如果分子表現(xiàn)出高溶解性和滲透性（即BCSⅠ類），則更簡(jiǎn)單的PIB或PIC制劑方法通常滿足化合物臨床試驗(yàn)。其他藥物類別通常需要更嚴(yán)格的處方，尤其是BCSIV（低溶解性和低滲透性）化合物，可能需要其他制劑開發(fā)策略，具體策略見圖4。
圖4基于BCS分類系統(tǒng)可采取的制劑開發(fā)策略（來源于參考文獻(xiàn)5）
圖5基于BCSⅠ/Ⅱ類分類藥物制劑開發(fā)策略（來源于參考文獻(xiàn)1）
對(duì)于每種制劑方法，都有幾種工藝技術(shù)可用于制造藥物產(chǎn)品。關(guān)于如何從戰(zhàn)略上進(jìn)行，當(dāng)然需要指導(dǎo)，一個(gè)好的起點(diǎn)確實(shí)是BCS分類系統(tǒng)（圖5）。當(dāng)化合物水溶性看起來相當(dāng)沒有問題，即>0.3mg/ml時(shí)，根據(jù)劑量和流動(dòng)特性，將BCSI化合物物配制成簡(jiǎn)單的粉末混合物。如果不滿足溶解度標(biāo)準(zhǔn)，則用表面活性劑配制干混合物。在流動(dòng)性問題的情況下，優(yōu)選使用壓輥壓實(shí)（RC）將藥物制粒。
圖5進(jìn)一步表明，給定的BCSII藥物將使用離子化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步評(píng)估。劑量體積DV是通過將人體劑量除以弱堿性化合物在pH6下的溶解度或弱酸性或中性化合物在pH5下的溶解度來計(jì)算的。DV≤250ml的可電離藥物按BCSI標(biāo)準(zhǔn)處理。對(duì)于較高的DV值（但仍低于5000ml），建議使用含表面活性劑的濕法或wax制粒。表現(xiàn)出最高DV值（>5000ml）的化合物肯定更難配制。如果基于脂質(zhì)的載體能夠?yàn)轭A(yù)期劑量提供足夠的溶解度和穩(wěn)定性，則考慮將液體填充到膠囊中。其他具有高DV的藥物很難溶解在廣泛的輔料及其混合物中。當(dāng)藥物在載體中的溶解度Svehicle不能以膠囊的典型體積溶解劑量時(shí)，則需要其他替代制劑。這些藥物被提議用于無定形固體分散體ASD（例如通過熔融擠出）或納米晶體制劑。最后，BCSIII和IV藥物需要來自大鼠灌注研究或Caco-2實(shí)驗(yàn)的估計(jì)，以獲得相應(yīng)的決策樹。使用美托洛爾作為參考考慮相對(duì)有效滲透率值。如果藥物的有效滲透性低于該參考值的5%，則推薦口服以外的給藥途徑。然而，相對(duì)滲透率值在5%和50%之間的候選藥物是使用促滲劑制備的。具有大于50%的相對(duì)滲透性的BCSIV化合物被像BCSII藥物一樣處理。在低于該滲透極限的情況下，只有當(dāng)溶液（含促滲劑）可以在膠囊中穩(wěn)定時(shí)，才建議口服BCSIV化合物。關(guān)于公司如何制定自己篩選戰(zhàn)略，這項(xiàng)開創(chuàng)性的工作需要在理論與實(shí)踐中不斷地摸索。
改良版本的BCS分類系統(tǒng)，即“可開發(fā)性分類系統(tǒng)”（DCS），其考慮了生物相關(guān)的溶解度（在FaSSIF中）以及以目標(biāo)藥物粒度表示的溶出速率。此外，在DCS中使用了溶解度限制可吸收劑量（SLAD），這改變了先前報(bào)道的最大可吸收劑量的概念。生物相關(guān)溶解度通常高于相應(yīng)的水溶液值，并且考慮增加胃腸液體積（500ml）用于藥物溶解。因此，BCS的溶解度分界線在DCS中被轉(zhuǎn)移到更高的極限，以區(qū)分藥物類別。可開發(fā)性系統(tǒng)根據(jù)藥物吸收的溶出限制（IIa）或溶解度極限（IIb）進(jìn)一步區(qū)分II類化合物。這種定義對(duì)于處方的選擇是有意義的。盡管DCS已被引入作為一種可開發(fā)性評(píng)估工具，具有一定溶出限制的BCSII化合物可以用基于顆粒尺寸減小、濕法制粒和/或添加表面活性劑的相當(dāng)簡(jiǎn)單的處方來開發(fā)。然而，DCSIIb類別中的其他BCSII化合物可能需要使能處方，例如LBF或ASD。似乎，為了選擇基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的早期處方策略，DCS提供了一個(gè)比BCS更詳細(xì)的開發(fā)方向。
參考文獻(xiàn)
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2.人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則
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