一、概述
腸溶制劑系指在規定的酸性介質中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內，于pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑[1]。目前腸溶制劑類產品主要集中在質子泵抑制劑類（如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等），其他領域包括心血管疾病一線治療藥物阿司匹林腸溶片、新型抗真菌藥物泊沙康唑腸溶片以及抑郁市場主力產品度洛西汀腸溶膠囊等。
將藥物做成腸溶制劑的目的主要有以下幾個方面：①避免藥物受到胃內酶類或胃酸的破壞，如拉唑類腸溶制劑；②避免藥物對胃黏膜產生強烈刺激，引起惡心、嘔吐等不良反應，如阿司匹林腸溶制劑；③將藥物傳遞至腸部局部部位發揮作用；④提供延遲釋放作用；⑤將主要由小腸吸收的藥物盡可能以最高濃度傳遞至該部位。
復雜腸溶制劑在其處方工藝、質量控制等方面有一定的特殊性，本文主要結合拉唑類腸溶仿制制劑的申報經驗，總結匯總了腸溶類仿制制劑開發中質量研究的關注點，以期為該類仿制藥物的研發和注冊申報提供一定參考。本文內容僅代表個人觀點，如有不對之處，歡迎批評指正。
二、質量研究關注點
腸溶制劑的質量標準及質量研究有其特殊之處，需關注以下內容：
①質量標準：腸溶制劑除常規的形狀、鑒別、有關物質及含量等考察項外，其特殊之處在于溶出度考察項，一般是先在酸性條件下1~2小時，然后轉移到pH6.8或其它偏堿性的緩沖液介質中進行溶出度考察。
②劑量傾瀉研究：腸溶制劑為調試制劑，需按照現行的技術指導原則開展劑量傾瀉研究，以證明自制制劑無劑量傾瀉風險，或劑量傾瀉程度低于參比制劑，如自制制劑傾瀉程度高于參比制劑，應評估是否需要通過生物等效性試驗證明與參比制劑的一致性。
一般情況下，調試制劑的劑量傾瀉試驗參照中國發布的指南開展即可，但也有個別情況存在例外，如右蘭索拉唑腸溶口崩片。該產品的個藥指南中除了要求在0.1N HCl介質中的劑量傾瀉研究，同時還要求緩沖液介質中的劑量傾瀉研究，即將完成酸介質中劑量傾瀉研究的供試品轉移到加入相同濃度乙醇的pH 7.2的緩沖液介質中繼續考察劑量傾瀉情況。關于劑量傾瀉試驗需要具體品種具體分析。
③溶出曲線相似性研究：溶出條件需參照《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》的通告（2022年第39號）進行選擇。由于部分腸溶制劑的溶出差異較大，批內批間均一性較差，藥物溶出量的相對標準偏差可能不符合非模型依賴的相似因子法（f2）的要求，可能需要選用多種溶出相似性評價方法進行相互佐證。
以上是對溶出曲線的一般要求，當申報復雜產品時仍要具體問題具體分析，比如右蘭索拉唑腸溶膠囊。該產品已在美國上市（商品名：Dexilant），該好囊中裝填有兩種不同釋藥行為的微丸，使其能有效地在全天控制胃酸的分泌，減輕不良反應。FDA個藥指南中涉及到該產品的大小規格BE豁免時對溶出曲線提出了更高的要求，需要提供多種溶出介質中的溶出相似性研究資料，具體溶出條件要求匯總如下表所示：
對右蘭索拉唑腸溶膠囊的溶出曲線提出這么高的要求是因為該產品體現出雙相釋放機制，該產品中灌裝了兩種類型的腸溶微丸，其中一種微丸在小腸的近端（pH約5.5）釋放，另一種微丸在腸道的遠端（pH約6.75）釋放，為達到較好的血藥濃度，這兩種類型的微丸需保持在一個合適的比例。為驗證這種雙相釋放機制，故對溶出曲線相似性提出了較多要求。
④腸內管給藥的體外試驗研究：經腸內管給藥，即通過腸內營養管（諸如鼻胃管、鼻十二指腸管、胃造口術管等）將藥物直接輸入胃腸道，這種劑型對無法吞咽口服劑型的患者十分重要。美國FDA已有相關指南供業界參考，如《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》、《Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration：General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Quality Assessments Guidance for Industry》。
近幾年，有些含有微丸或混懸顆粒的腸溶制劑說明書中增加了鼻胃管給藥方式，對于不能吞咽的患者，可將藥品溶于說明書規定的分散介質中，然后通過鼻管或胃管給藥。如艾司奧美拉唑鎂腸溶干混懸劑。為保證仿制制劑與參比制劑通過鼻胃管給藥的質量和療效一致，需根據風險評估提供詳細的體外對比研究資料。包括回收率、沉降量和再分散性、粒度分布以及耐酸性試驗等。
三、小結
采用復雜工藝制備的拉唑類腸溶制劑，其研究難度相對較大，但市場上該類產品相對較少，競爭壓力也相對偏小，企業可嘗試開發此類仿制制劑。仿制制劑開發時需進行充分調研，在對參比制劑深入研究的基礎上進行處方工藝開發，并結合腸溶制劑特點增加針對性的研究和控制。
本文主要以拉唑類腸溶制劑為切入點，對拉唑類腸溶制劑質量研究的關注點進行探討，以期對該類仿制藥物的研發和注冊申報提供一定參考。
四、參考文獻
1、國家藥品監督管理局藥品審評中心．《化學仿制藥口服調試制劑乙醇劑量傾瀉試驗藥學研究技術指導原則》[S].2022.
2、國家藥品監督管理局藥品審評中心．《《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答》[S].2022.
3、右蘭索拉唑腸溶膠囊的FDA審評報告. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022287s000_ChemR.pdf
4、FDA：Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oral-drug-products-administered-enteral-feeding-tube-in-vitro-testing-and-labeling-recommendations
5、Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration：General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Quality Assessments Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-liquids-andor-soft-foods-vehicles-drug-administration-general-considerations-selection-and-vitro
6、FDA右蘭索拉唑腸溶膠囊個藥指南. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Dexlansoprazole_oral%20DR%20capsule_NDA%20022287_RV11-17.pdf
7、Miwa K，Mitani M，Tsukamoto T，et al. Metabolic fate of AG-1749，a new proton pump inhibitor，in rats，mice，and dogs[J]. Jpn Pharm Ther.1990，18:3413-3435.
8、FDA右蘭索拉唑腸溶口崩片個藥指南. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Dexlansoprazole_orally%20disintegrating%20DR%20tablet_NDA%20208056_RV11-17.pdf
