申請人在PNDA或者更早的關鍵臨床開始前的溝通交流中，需要討論起始物料的指認及相關的質量標準要求。申請人有詳細的起始物料研究數據，包括質量標準設定依據的數據。相關雜質的限度設定與原料藥的要求是否一致，一個判斷關鍵點是起始物料中的雜質在生產合成過程中是否會影響到后繼步驟產品的質量標準。
IND相關問題
問題1: 一個原料藥的合成工藝中用到了乙苯，請問在成品中乙苯的限度應該如何制定？查詢了該物質不屬于常見殘留溶劑的清單？
A:對于沒有收入在ICH Q3C中的溶劑，可以查一下它的安全數據，最好來源權威，比如歐洲或美國相關的數據庫，根據相關公式計算它的限度，與0.10％比較，取較嚴的限度。比如，只有LD50的化合物，可以使用LD50*50/2000計算NOEL，再根據PDE的公式換算為人體，計算得到PDE。最后得到的限度建議與官方溝通交流，得到同意，達成一致。
問題2:片劑4條溶出曲線，方法學驗證時，耐用性是不是都要做？還是不做耐用性，不考察不同的溶出儀。
A:溶出曲線選擇在方法開發里面研究，不需要做驗證。我們做過的IND/NDA項目沒有做驗證，審批老師沒有提出意見，最終還是根據項目的要求來做相關的驗證。
問題3:有沒有遇到氣相色譜條件為柱溫是程序升溫，流速也不是恒定的？
A:氣相色譜有兩種模式，流速恒定和壓力恒定。根據方法的需求設定。
問題4: 下面案例中，仿制藥單個雜質的限度依據是什么？Q3A不包括異構體，總雜必須按照全球最嚴嗎？
A:位置異構是重點關注的，理論上作為特定雜質控制<0.15%，同時，這個雜質應該從源頭控制。建議從工藝去控制這個雜質，按照ICHQ3A去制定單雜限度。原研能低于0.1%，應該是由辦法處理的。
問題5:我們是一款生物無菌注射制劑，在生產階段所用的輔料里面有一款還未在CDE登記的新藥用輔料，目前這個藥用輔料也是在IND階段，現在工藝路線已經確定了，也生產一批工程批，但是是在非GMP條件下生產的，只有最后一步是在GMP條件下無菌過濾分裝的。為了趕項目進度，目前考慮用這一批工程批去做新藥用輔料的毒理研究和制劑的毒理批以及驗證三批生產是否可行？在申報IND階段，制劑的驗證三批是否一定要用GMP批次的的藥用輔料？
A:毒理批次可以使用非GMP物料的。臨床批次是需要在臨床使用，因此需要使用GMP批次的原料藥和輔料。
問題6:有見過中美歐有關于起始物料合成步驟至少需要3步的要求嗎？
A:一般會有要求三步或者以上，主要參考Q11，但不代表三步就一定可以，取決于指定的起始物料的風險大小，也有五步的。EMA有一個關于起始物料選擇的反思文件。
問題7:請問改良新藥的preIND會議，有可能按照二類會議嗎？
A:可以按二類會議申請。
問題8:請問，溝通交流會議PPT提交上去后，還能修改嗎？
A:一般沒有修改的計劃，除非開會，會有更新和補充的機會。如果修改理由充分且必要，和對接老師說清楚，并要求開通上傳路徑。
問題9:IND階段，晚期腫瘤藥物沒做遺傳毒性試驗，其基因毒雜質需要控制在0.15%以內嗎？
A:基因毒雜質參照M7指導原則，先判斷是幾類基雜，然后再計算限度要求。晚期腫瘤適應癥的致突變雜質控制策略可以參照ICH S9，實際可以根據ICH Q3A/B來控制的。
問題10:制藥用水通則里的注射用水和滅菌注射用水，用途里都寫了可以用作注射劑的稀釋劑，滅菌注射水還可用在凍干粉的溶劑，如果本身制劑就是液體，是不是制劑工藝中原料藥用注射用水溶解就可以了，后面進行滅菌？
A:我之前理解的注射用水就是無菌的，所以當時看到非臨床試驗報告用的都是滅菌注射用水還有點疑惑。一般生產上用的注射用水都是溫度控制在80℃以上或4℃以下保溫循環，市售的滅菌注射用水則是在注射用水基礎上進行了包裝和終端滅菌。
問題11:臨床試驗期間，輔料供應商變更，屬于一般變更還是重大變更？
A:參考臨床實驗期間變更指南評估。不影響產品質量，不影響受試者安全性，一般可以評估為一般變更。自己要做一下評估，外用制劑要考慮制劑的功能性等是否有受影響。自己內部企業需要有個變更評估。
問題12:原輔包不登記是否也可以用于臨床試驗？
A:未登記的原輔包，在提交IND申報資料時，需提供原料藥、藥用輔料及藥包材合法來源證明文件，包括供貨協議、發票等。
問題13:關鍵臨床試驗用的制劑批次，有批量要求么？是不是可以少于10w片？
A:關鍵臨床的批量最好和商業化批量一致。三期之前最好和CDE開一次藥學會議，商議產品的批量。
問題14:知道LD50怎么計算NOEL值，有沒有權威的計算方式？
A:有文獻是這樣使用的，NOEL=LD50*50kg/2000，關鍵這個算法得到的限度需要與官方溝通交流確可。
問題15:申報IND的時候，原料藥的資料可以直接不登記，但是由原料藥廠家將光盤寄給CDE嗎？
A:可以的。
問題16:想問下植物提取液可以作為半合成原料藥的起始物料嗎？
A:如果可以保證的情況下，以植物提取濃縮液而不是源植物作為半合成原料藥的起始物料是可以的，與CDE溝通交流這種情況非常重要。
問題17：臨床試驗是不是可以多個持有人共同申報？
A:IND階段可以有多個申請人一起，我們有過，NDA階段不可以。
問題18:請問注射劑配伍微生物挑戰試驗，關于試驗菌種的選擇確定有什么參考文件不？
A:一般是選醫院環境中常見的菌種。超過4個小時的要做，不超過的不用做。
NDA相關問題
問題19:不定入最終質量標準的檢測項目，大家都是在QC實驗室做驗證嗎？還是在研發實驗室做了研究提交積累的數據就可以。比如制劑對映異構體、晶型等分析方法。
A:可以在研發實驗室做，考慮的點是研究數據符合研發現場核查即可。前提還是這些項目最終沒有定入注冊質量標準，如果還處在注冊申報中，還是建議與放行測試一起收集數據。
問題20: 對于創新藥不可接受的批次是什么？溶出度的重復性具體怎么做？重復性的限度多少？
A:不可接受的批次是指在某些工藝參數條件下生產得到的某些指標不符合質量標準的批次。溶出方法有一定的區分力，能區分這些質量不好的批次。溶出度重復性分溶出儀重復性（限度是RSD≤5%）和色譜條件重復性（RSD≤2%）。
問題21:如果委托官方的檢測機構，進行原輔料檢測，使用中國藥典的方法，難道他們就可以不對方法進行確認了嗎？
A:委托樣品檢測時，并沒有委托方法確認，所以委托的范圍要確認一下，收費不同的。
問題22:有見過已上市產品委托外檢注冊標準中的測試項目且用于產品放行嗎？
A:常見，不是每個企業都能配備那些特殊的高精尖設備。但建議找有檢測資質的第三方，僅限于個別項目。持有人需要審計委托的第三方。
問題23:同一生產商，原料藥一樣，處方不同、規格不同，申請不同的適應癥，最后按照兩個商品名上市，按照兩個通用名稱，可以么？
A:不可以，不同的劑型都是一個商品名。
問題24: NDA產品申請時，瓶裝片劑這種需要研究使用穩定性嗎？
A:需要的，一般兩批做三個月。EMA有具體的使用中穩定性指南建議。
問題25:在注冊申請審評期間工作程序有提及，如果是主體變更，時限不變；如果是技術變更，進行關聯審評。如何在審評期間進行變更？
A:上市審評時，如果有重大的技術變更需要申報審評時，會有要求撤回NDA的可能性，重新進行NDA申報。
問題26:一般NDA階段，起始物料和中間體中實際存在大于0.1%（日劑量小于2g）的雜質，都需要進行結構確認嗎？質量標準可以定為未知單雜不得大于0.5%或者0.2%嗎？前兩年仿制藥申報的時候這樣定過，也通過了。
A:規定的是藥品鑒定限，跟起始物料和中間體沒什么直接關系。不過起始物料現在也有潛在規定，不大于0.2%，否則需要研究衍生雜質或者證明該雜質在后續反應中不參與反應并可以除去。
問題27:如果一個產品NDA先報適應癥A，再報適應癥B，如果適應癥A申請已經做了注冊檢驗，那么適應癥B的NDA申請是不是就不用做注冊檢驗了？
A:藥學是一致的，可以直接說明M3一致，申請不審評藥學 ，也就不用注冊檢驗和現場核查。
