摘要：粉體的性質尤其是流動性對固體制劑的開發和制備具有重要意義。認識和掌握物料的粉體學性質，有助于處方篩選、工藝改進、質量控制、生產等問題的解決。該文通過分析口服固體制劑研發中粉體學方面的常見問題，并結合審評中接觸到的實際案例，從審評角度提出了口服固體制劑開發中粉體學指標的控制建議，以期為口服固體制劑的制劑研究和注冊申報提供一定的參考。
大約80％的固體制劑及其生產涉及粉末形式成分[1]，因此許多制藥過程，包括混合、轉移、儲存、進料、壓制和流化等都涉及粉末處理[2]。粉體性質，尤其是流動性對固體制劑的開發和制備具有重要意義，如物料的流動性可能影響賦形劑和生產工藝的選擇。因此，認識和掌握物料的粉體學性質，有助于處方篩選、工藝改進、質量控制、生產問題的解決。
粉體學性質研究已成為目前固體制劑審評中常見發補問題。在技術審評過程中，粉體學研究常存在試驗目的不明確、考察指標不合理、研究不夠充分、質控指標不全面或者缺失研究等問題。隨著ICH 在我國的推行，源頭控制以及過程控制越來越受到關注，而目前國內尚無系統性的粉體學研究相關技術指南。本文將結合審評過程中顯現的常見粉體學問題，探討粉體學性質與固體制劑關鍵質量屬性、生產工藝的相互關系和影響，提出制劑開發過程中對粉體學研究的一般考慮，以期為固體制劑生產工藝研究提供一些思路和建議。本文僅為個人觀點，如與指導原則和法規文件沖突的應以法規為準。
1、粉體學的特性表征
粉體[3]是無數個固體粒子的集合體，其微觀性質主要指組成粉體的單個粒子的性質如粒子的大小、形態、比表面積、表面能、表面粗糙度、粒徑分布等。這些性質直接影響了粉體流動性，并決定了粉體的其他性質。粉體宏觀性質主要指粉體作為一個集合體的性質如粉體的密度與孔隙率[4-5]、吸濕性、潤濕性、凝聚性、流動性與充填性[6]、壓縮性、以及成形性等。粉體宏觀性質受微觀性質影響，與制劑的生產密切相關，可通過制劑手段改變粉體微觀性質，實現產品質量控制。
上述粉體特性中，粉體流動性尤為重要。國外藥典標準中收載的粉體流動性評價指標包括休止角、壓縮度（卡爾指數）、Hanusner比(Hanusner ratio，HR)、流出速度和剪切池法等。除流出速度暫無可接受標準外，其余指標與粉體流動特性分類如表1、2所示。由于影響因素較多，準確表征粉體流動性目前仍存在困難。
上述表征方法均可用于評價粉體流動性，其中休止角是檢驗粉體流動性效果較簡便的方法，但因涉及主觀因素導致重現性差，對生產的指導意義有限；壓縮度和HR與產品的堆密度、振實密度直接相關，是同一組數據的不同表達方式，具有較好的重現性；而剪切池法[7]是一種可量化、重現性好的方法，可以直接反映粉體粒子的力學特征，能確定粉體中顆粒的大小、形態、含水量對流動性的影響。在粉體學研究中，推薦使用重現性較好且簡單易操作的堆密度和振實密度作為主要考察指標。
2、目標產品特性與粉體學性質的關系
物料的粉體學研究對固體制劑的開發具有重要的指導作用，粉體學性質與制劑質量屬性之間的關系見表3。
3、制劑工藝研究中的粉體學性質控制
固體制劑工藝中，通過對各種粉體進行加工，改變粉體性質，以達到順利生產的目的。在產品開發過程中，對中間產品粉體學性質研究不足不但可能會影響對產品質量的整體判斷，也可能會在后期產品放大生產時，因缺乏必要的質量橋接，導致產品出現質量問題。
表4 以片劑為例，按生產順序列出了所有單元操作，呈現了輸入物料屬性和生產工藝參數對中間產品和終產品（即輸出物料）質量屬性（尤其是粉體學性質）的影響。
下文將對口服固體制劑生產過程中粉體學控制展開討論，當采用不同生產工藝時，建議參考ICH Q9[8]進行風險評估，綜合考慮原輔料的性質、生產工藝和工藝參數、車間環境以及最差生產條件等，判斷哪些輸入變量需要進一步研究和控制，以保證產品質量。
3.1 原、輔料的前處理
原、輔料的關鍵物料屬性對保證產品質量的一致性和生產工藝的穩健性至關重要[9]。
3.1.1 原料藥的控制
粒徑是粉體的重要性質，可能會顯著影響溶解度、密度、流動性。ICH Q6A[10]中提出了擬定原料藥粒度標準的決策樹，對于固體制劑，當原料藥的粒度對溶出度、溶解度或生物利用度、制劑生產、制劑穩定性、制劑含量均勻度或產品外觀等任何一項有影響時，均需制訂粒度標準。降低難溶性藥物的粒徑是提高藥物的溶出度、溶出速度以及生物利用度有效的方法。ABUZAR 等[11]使用超臨界反流體(SAS)技術來減小阿托伐他汀鈣的粒徑，經處理后的阿托伐他汀鈣在水中的溶解速率較未處理的原料藥提高了3.5 倍，且AUC 和cmax 也顯著增加。很多申請人在開發阿托伐他汀鈣制劑時，均對原料藥的粒徑進行處理并控制在一定的范圍內，旨在實現自制制劑與參比制劑的生物等效（BE）。他達拉非片原研制劑的EMA 審評報告[12]及FDA CMC 審評報告[13]顯示，原研制劑對原料藥粒徑進行了控制。雖然目前原料藥的粒徑研究已受到研究者的關注，但仍存在原料藥粒徑控制范圍制訂依據不夠充分等問題。例如，部分申請人僅通過幾批小試試驗用原料藥實測值就確定較寬泛的粒徑范圍，而原料藥粒徑批間不一致，擬定粒徑可能與注冊批次、反映體內療效的BE 批次原料藥粒徑相差較大，該粒徑范圍無質控意義。故建議結合粒度對制劑特性[如采用3 批注冊批產品與參比制劑在多種介質（或QC 介質）中進行溶出曲線相似性對比]、生產工藝（如混合均勻性、存放穩定性）等的影響，同時重點關注BE 批次樣品的粒徑，酌情制定原料藥合理的粒徑控制范圍，為自制和參比制劑的BE 提供更多保證。
此外，粉碎后的原料藥長期存放可能會發生粉體凝聚現象，導致自制制劑溶出度下降，溶出曲線與參比制劑不一致。因此，建議申請人在遞交資料時應提供粉碎后原料藥在規定時間內未發生凝聚的證據，并明確貯藏條件。
審評案例分析：某口崩片所用原料藥屬于BCS Ⅱ類，申報資料中僅采用多批測定結果作為粒徑控制依據，粒徑確定依據不足。后要求申請人結合制劑關鍵批次（包括但不限于BE 批、驗證批）所用原料藥粒徑以及粒徑對本品關鍵質量屬性（如溶出度、含量均勻性等）的影響進行研究，合理擬定原料藥粒度內控標準，如D10、D50、D90。同時應考慮不同粒徑測定方法、不同檢測原理，若檢測結果差異較大，需驗證粒徑研究方法。該口崩片采用粉末直壓生產工藝，原料藥占片劑總重的20％左右；添加輔料微晶纖維素、甘露醇、木糖醇作為填充劑和矯味劑，未對輔料粒徑控制，為確保混合均勻性，建議對處方中占比較大的輔料粒徑進行研究，并擬定合理限度，確保生產時粉體充分混勻。在生產時，還應增加混合粉末的混合均勻性檢查，按照相關指導原則，確認取樣位置和取樣量。
另外，原料藥的粒度也可能會影響制劑的生產工藝，EMA 審評報告顯示[14]泊沙康唑腸溶片原研制劑采用固體分散（熱熔擠出）技術制備；部分申請人在申報資料中僅提供固體分散體的粒度研究，缺少對原料藥粒徑的控制。由于原料藥初始粒徑可影響其與載體材料的混合均勻性，二者粒徑差異較大時可發生分層，同時也影響制備固體分散體時的熔化速度。在采用類似工藝生產時，應根據物料的混合均勻性以及熔化時間來確定原料藥可接受的粒徑范圍，并根據下一步生產工序的需要來確定固體分散中間體的粒度分布范圍。
3.1.2 輔料的控制
藥用輔料直接參與到藥物制劑的成型、崩解、溶出、緩釋和控釋等過程，會影響藥品的質量、安全性和有效性，因此確定輔料的微粒性質對保證制劑質量有重要意義[15]。
在藥物制劑中使用的藥用輔料通常具有特定的功能性，對輔料功能性指標的測定、分級和制定限度范圍事保證制劑質量的前提。如粒徑屬于輔料的功能性指標，其中稀釋劑的粒徑可能影響固體制劑的成型性[ChP(2020年版)四部9601藥用輔料功能性相關指標指導原則]。有文獻[16]表明不同型號的甘露醇具有不同的粉末性質，包括粒度、流動性和結晶等，其差異可能影響成品質量。對于輔料的控制，申請人應評估不同來源、不同批次、不同型號的輔料對制劑質量（如溶出度、含量均勻度等）及生產工藝的影響，不能僅限于滿足通用性標準，應根據劑型需要確定輔料的功能性指標，來制定合理的輔料內控標準（如粒度、堆密度等），以保證藥物制劑順利生產。
3.2 生產中粉體學性質控制
3.2.1 制粒工序
制粒工藝可有效改善顆粒屬性，通過增大粒徑來獲得足夠的流動性，也可增加緊實性、充填性以及可壓性，防止混合后物料成分離析。另外，顆粒的密度、粒徑分布等也會影響固體制劑的含量均勻性、溶出度等質量屬性。
恩替卡韋片原研制劑EMA審評報告[17]顯示，采用濕法制粒工藝可較大程度減少API物理性質（如粒度、形狀和表面積）對成品含量均勻度的影響。顆粒性質（表面和體積）主要受顆粒加工方法和參數影響[18]。審評結果顯示制粒工序研究中常見問題是生產工藝及工藝參數的確定過于簡單，僅根據小試試驗或者經驗值就確定較寬泛的工藝參數范圍，忽略了工藝參數間存在的交互作用以及可能存在的放大效應，可能會導致顆粒的粉體學特征（如粒度分布、堆密度等）不能重現，從而導致產品質量問題或者生產工藝放大失敗。
審評案例分析1：如某制劑采用濕法制粒工藝，小試研究采用手工操作，20目金屬篩網制粒，所得顆粒大小均勻、緊實度適中，所得片劑質量均一，符合質量標準。工藝驗證時采用20 目尼龍篩制粒，最終大生產樣品的溶出度批間均一性較差。后對不同批量下顆粒粒度分布、堆密度檢測，發現采用尼龍篩網出現了較大較硬的顆粒。最終通過在生產中明確了生產設備材質，并在生產過程中增加粉體學指標等過程控制（如粒度分布等），以保證產品順利放大生產。為保證輸出物料的性質，建議申請人可參照表4，在產品開發中對物料和生產工序進行風險評估，對影響顆粒成型的較關鍵的輸入變量（包括物料和工藝參數）如攪拌槳轉速與時間、剪切刀轉速與時間以及潤濕劑或黏合劑的種類、加入量、加入時間等進行考察。建議以輸出物料的粉體學性質、溶出曲線等為考察指標，對某些關鍵工藝參數進行最差條件試驗，并在放大/驗證過程中有針對性的進行參數變化，確定最佳參數范圍，同時體現在生產工藝信息表中。
對于干法制粒工藝，容易出現制粒過程中粘沖，輸出物料顆粒均勻度差、細粉多、顆粒分布不均等現象。審評中顯現出容易忽略的問題是對輸入的工藝參數研究不透徹、以及重復制粒依據不足。有文獻[19]表明重復多次制粒會對物料粉體學特性，如粒度分布、堆密度以及流動性等有較大影響，同時也會影響后續壓片時的可壓性。另有文獻[20]表明干法制粒工序如回收過多細粉，可能會影響API的均勻性。針對上述問題，申請人不但要詳細考察工藝參數范圍，如壓輪壓力、送料轉速、輥輪轉速、制粒速度、輥輪間隙以及整粒篩網孔徑等，同時也要關注輸入物料的屬性如黏性、含水量、流動性等。
審評案例分析2：如某分散片采用干法制粒生產工藝，在制粒過程中主要收集24 目至80 目篩網的顆粒，大顆粒再次粉粹整粒，細粉再次進行制粒整粒，直至24 目至80 目篩網的顆粒與80 目篩網下細粉量之比為6∶1 至12∶1，制粒次數不多于4 次。由于該品種存在重復制粒，可能會有較硬、較大顆粒出現，導致粒度分布發生變化，進而可能影響終產品溶出度。而申報資料中缺少對重復制粒以及輸出物料的粉體學性質的研究。為保證產品批間質量一致性，應對輸出物料（制粒后顆粒）的顆粒大小及其粒徑分布、流動性、堆密度等粉體學性質進行研究并針對中間體制定合理控制范圍，同時建議以成品溶出度、粒度分布、堆密度等為考察指標對重復制粒次數、是否允許回收細粉以及可回收的細粉范圍進行研究，根據研究結果制定適宜的過程控制措施。
在生產中存在亞批生產時，建議參照相關技術文件[21]，對分亞批的必要性進行合理闡述，并對亞批間產品質量一致性進行研究，如以粉體學性質為指標對不同亞批的含量均勻度、堆密度、粒度分布等進行考察，根據研究結果將粉體學特征指標訂入中間產品質控標準，建立亞批間可混合的標準。
3.2.2 混合工序
在固體制劑制備工藝中，物料混合是關鍵操作單元，產品組成成分的混合情況決定了產品質量[22]。本文以質量風險較大的粉末直壓生產工藝為例，對混合工序的關注點進行闡述。
由于各種成分在顆粒大小、形狀、堆密度、流動性、靜電性、表面能和含水量等方面都有所不同，在混合過程中可能會出現混合不均勻的現象，這不但會影響終產品的質量，如含量均勻性等，而且也會影響生產的穩定性和可持續性。GMP 實施指南[23]指出，對于混合工藝來說，最關鍵的是如何能夠達到混合均勻，不均一的混合有可能會導致某些產品的劑量達不到要求。2022 年初，藥品審評中芯（CDE）發布相關指導原則[24]要求加強混合均勻度和中控劑量單位均勻度的控制。影響混合均勻性的主要粉體學指標包括粒徑分布、密度、粉體內部相互作用、流動性、設備參數以及環境條件等，在產品開發過程中應以含量均勻性為考察指標充分評估和研究工藝參數如設備轉速、混合時間、環境溫、濕度，以及混合物料粉體性質如各成份密度、粒度等。
混合物料的粒度和密度決定了物料在混合過程中分離或混合的趨勢。YANG等[25]研究顯示具有相同大小但密度不同的顆粒混合時，密度較大的粒子傾向于聚集在垂直振動篩的中心區域。BRIDWATER等[26]研究表明，隨粒徑減小，顆粒間接觸面積增加，會增強分子間作用，減少分離傾向，但粉體流動性降低。也有文獻[27]表明混合機不同的軸速度、葉輪設計也會影響混合效率。
混合工序較常見的問題是忽略原、輔料粒徑和密度的差異，缺少相應質控措施。當輔料與API粒徑相差較大時，容易造成混合不勻、顆粒分層的現象，在研究過程中應根據混合均勻度制定輔料的粒度范圍。對于密度相差較大的物料，應使其顆粒質量盡可能相近，以避免各組分物料在轉移儲存過程中出現粉體偏析分層。同時還需關注混合機工藝參數對混合均勻性的影響，如混合轉速、混合時間、物料裝載水平，以及各物料加入順序。此外，在混合時還需關注粉體的靜電性和表面能以及環境的溫濕度，較低或較高的空氣濕度均會影響混合效果。當空氣比較干燥（RH<40％）時，容易產生靜電而發生物料聚集；當濕度較大時，也會因物料吸濕造成粉體結塊而導致流動性變差。LUMAY等[28]研究表明水分會影響粉末的流動性。在使用乳糖粉末時，流動性最佳的相對濕度范圍為30％～50％。研究中應考察在不同濕度條件下粉體學指標如休止角、堆密度等的變化情況，根據研究結果制定環境濕度范圍。
由于對混合工序輸出物料的粉體學指標進行合理控制，可及時發現該生產工序之前的制粒工序中可能存在的問題，并為后續制劑成型工序提供良好的物質基礎。因此，建議在混合工序對多批次中間產品的粉體學性質（包括但不限于粒徑分布、堆密度、松密度、休止角等）進行對比研究，在粉體學指標基本穩定的前題下反推制粒工藝的生產工藝參數如攪拌轉速和時間、切割轉速等的范圍，經過必要的工藝驗證后，酌情對中間體進行粉體學指標（如粒度分布、堆密度）控制。這不但能為產品質量的批間一致性提供參考，同時也可在產品發生變更時作為質量橋接的一個重要指標。
3.2.3 制劑成型工藝（壓片或者灌囊）
任何形式的粉體物料流動都可能會引起粉末偏析，尤其在物料流動的開始和結束的時候出現這類現象較為明顯[29]。在制劑成型工藝環節，由于存在物料貯存、不同工序和場地間物料運輸以及生產設備的振動，如何保持前段工序輸出物料的良好粉體學性質顯得尤為重要。粉體的流動性、粒度分布均勻性和可壓性等是影響產品質量的重要因素，會影響制劑的質量屬性（如拉伸強度和含量均一性）[30]。
評價藥物粉末是否混合均勻是判斷是否出現粉末偏析的直接途徑，也是藥品生產過程中一項重要的過程控制策略。目前資料中存在的主要問題是中控劑量均勻度考察點不足或不做考察。研究者應關注混合均勻的物料在轉運、生產過程中因粉末偏析導致成品的含量均勻度不符合規定的現象。建議進行模擬驗證，參照相關指導原則[24]對壓片（或膠囊填充）過程中的中控劑量單位均勻度進行考察，并說明如何有效避免總混粉時可能發生的分層問題。FDA[31]指出在中間產品可能存在分層的情況下，應評估混合物的均勻性、粒度和堆密度等。
顆粒黏附也會引起粉末流動性問題，有文獻[18]表明在片劑壓縮和膠囊填充操作過程中，由顆粒黏附引起粉末流動性問題可能對產品質量造成不利影響。當粉末靜置一段時間后，黏結強度可能會發生變化，同時粉末的不同充氣狀態或密度等因素均可能引起粉體流動性問題，如壓片時會形成拱形或者鼠洞[2]。申請人應根據物料特性對設備及其設備參數進行調整，如增大下料口尺寸、優化輸送設備、增加強飼給料設備（如槳式進料器）等，以保證粉體具有良好流動性。
另外，如涉及確定中間產品如混合后顆粒的存放時限，建議以性狀、堆密度、振實密度、含量均勻性、粒度分布、休止角等為指標來開展相關研究工作。
4、結語
本文從技術審評角度對固體制劑各關鍵工序中需要關注的粉體學指標進行了分析，并簡單介紹了其評價技術要求。由于粉末的性質較復雜，影響粉末性質的因素很多，不僅包括文中所提到的因素，還包括粉末體系內部參數如空氣含量、含水量等。目前尚沒有一種單一的宏觀性質參數能完全代表粉體性質，研究者在今后的產品開發中要參照ICH Q8[32]對物料和生產的風險進行充分評估，從源頭設計并加強生產過程中不同工序輸出物料的粉體學指標控制，以服務生產，確保產品安全性。
目前歐、美、日本等國家地區已將粉體學指標的控制作為提高研發效率，開發固體制劑的可預測性工具。相信隨著我國制藥企業邁向國際化，粉體技術將受到研究者越來越多的重視，粉體各項指標的研究和控制也會逐步完善并進一步得到發展，從而促進制藥工業的發展。
