引言
近年來業界出現了‘‘溶出派’’和‘‘BE派’’ ，他們爭論的焦點是溶出一致能否代表BE一致，誰才能代表臨床療效一致性，猶如武當與少林，誰的武功才是天下第一。
自2015年CDE發布了《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》，仿制藥開始如火如荼的進行溶出度試驗，提高自制制劑與參比制劑多條曲線相似度成了制劑研發人員的主要工作。
溶出是外功，BE是內功，能否做到內外兼修，融武當與少林武功于一身。
提高溶出曲線相似度是外在，溶出方法的區分力是內在，也需內修溶出方法的區分力，外提高溶出曲線的相似度，做到內外兼顧。
溶出的區分力 水中望月？
溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規定條件下溶出的速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。完美的溶出應該能反映出與體內的高度相關性，即溶出一致BE一致，又稱有區分力的溶出。
一、溶出的區分力是否存在？
有區分力的溶出的存在是肯定的，這是所有制劑研發工作者的共識，也是溶出度試驗的基礎，我理解溶出的區分力分為兩種：
（1）溶出一致BE一致
溶出一致BE一致，這樣的溶出可以真正的作為控制產品質量的標準依據。換句話說，只要溶出一致BE就一致，無論產品如何變更，只需檢測出溶出一致，即可大概率通過BE，這需要在項目研發時期用溶出不同的產品上BE，通過溶出與BE擬合，找到最合適的溶出參數，保證在這個溶出參數下，溶出一致BE就一致。我認為這個溶出參數是存在的，但保留在原研制劑公司的手中，謝沐風老師的說法‘‘溶出參數煙霧彈’’是值的認可的，因為原研制劑公司在項目研發時期收集了多組體內外相關數據，為了保護自身利益，提高仿制藥技術壁壘，不可能把自己辛辛苦苦得到的關鍵性數據公布與眾，提交監管部門的溶出參數大概率是調整過的，閹割了溶出參數的區分力。
（2）溶出一致BE不一定一致
制劑研發工作者若依據原研制劑公司公布的溶出參數進行仿制藥開發，自制制劑即使是與參比制劑多條溶出曲線擬合的非常好，BE通過率也不敢保證，這就需要找到被原研制劑公司隱藏的溶出參數了。
溶出一致BE不一定一致，這是在仿制藥研發常遇到的問題，因為仿制藥公司不可能通過多次的BE去擬合溶出，這個經濟賬是算不過來的，為了提高BE通過率，需要制劑研發工作者做到內外兼修（溶出是外功，BE是內功），融武當與少林武功于一身。
溶出一致BE不一致，典型的參考了錯誤的溶出參數，這樣的溶出參數不具備任何的區分力，即使是f2已經高到離譜，但對于指導BE無任何用處，這也是制劑研發工作者應該避免落入的陷阱。
二、如何找到溶出的區分力？
（1）處方一致
自制制劑和參比制劑處方一致是尋找具有區分力溶出的前提，自制制劑和參比制劑（后面簡稱兩者）處方一致不單指原輔料名稱、用量一致，兩者還需要活性成分的晶型、晶癖、粒度、粒度分布一致，輔料的型號一致，這些都與制劑的溶出息息相關。
（2）工藝一致
崩解劑的內外加、制粒的轉速、硬度、粘合劑的加入速度等等，不同的制劑工藝可能會崩解出不同大小和均勻性的顆粒，顯示出不同的溶出速度和程度，兩者工藝一致同樣是尋找具有區分力溶出的前提。
（3）審慎使用公開的溶出數據
溶出數據的隱晦性體現在無法證偽，即使用參比制劑的溶出參數做參比制劑曲線肯定是擬合的，這個溶出參數的范圍遠大于BE通過的溶出范圍，但又不能證明他是偽造的，只能審慎使用公開的溶出數據。
重點警惕具有高轉速、加入了高濃度的表面活性劑或有機溶劑、使用溶解度較大的介質的溶解參數，結果15分鐘不到就溶出了85%甚至90%以上，溶出曲線擬合都不需要，這種情況可能就是‘‘溶出參數煙霧彈’’，制劑研發人員需要思考：
①：降低轉速（如：漿法：75s降至50s，籃法：100s降至75s）；
②：使用低濃度表面活性劑緩慢增至高濃度（0.01%、0.02%、0.05%...）：
③：不使用或使用低濃度有機溶劑緩慢增至高濃度；
④：警惕使用高溶解度的溶出介質，需跟常規的溶出介質對比；
⑤：使用多條介質進行擬合，不限于參比制劑公開的溶出數據；
多數觀點認為在45min至120min溶出達到85%最具區分性，溶出太快和太慢可擬合性都不強，適當改變處方工藝如原料藥粒徑、制粒工藝、粘合劑及崩解劑加入方式，考察溶出參數的區分力，需要制劑研發人員反復調整溶出參數，尋找到適宜的溶出參數。
三、防止區分過度
適宜的溶出參數可以反映出制劑內在質量，對制劑微小的、不涉及內在質量的改變不敏感，就是大家常說的不過度區分，制劑研發人員在處方工藝確定后檢測多批次制劑溶出曲線，考察溶出參數對制劑批內、批間的區分性，把握好區分力的程度，防止過度區分。
四、請放過f2
f2＞83、65亦或50即可？然后放心去做BE業內至今沒有定論，不過制劑研發人員對f2的追求從未停歇，對于f2的大小需要結合體內釋放、吸收時間及部位科學看待，速釋品種重點考察低pH值介質的擬合f2盡量做到65，高pH值介質的擬合大于50即可；緩釋制劑則相反，重點考察高pH值介質的擬合f2盡量做到65，低pH值介質的擬合大于50即可，重點做好最具區分力的那條溶出曲線，這樣的有的放矢才可能提高BE通過率。
五、總結
尋找有區分力溶出的前提是處方、工藝的一致性，但是對于制劑研發人員而言，原料藥的晶型易定，原料藥的晶癖及粒徑、輔料型號難尋，在資料查找無望反向工程無解后只能由制劑研發人員逐一篩選了。
審慎使用公開的溶出數據，精準的錯誤和模糊的正確就在一念之間，不要相信原研廠家花費無數心血擬合好的溶出數據會那么輕易的公之于眾，要始終帶著科學、懷疑的態度看待公開的溶出數據，能用則用，不能用則廢，不迷信不盲從。
科學合理的看待f2值，將體外溶出與體內釋放、吸收結合起來，做到有的放矢，抓住重點溶出介質，不要盲目追求f2值，只要基礎做扎實了，就要有上BE的信心與決心。
參考文獻
1. 國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2015 年 2 月）.
2. 國家食品藥品監督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答》（2022 年11 月）.
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