微針（MNs）是一種新興的微創技術，采用高度在10到1000微米之間的針頭用于治療、疾病監測和診斷。常用微針的制造方法是微注射成型技術，具有可擴展的優勢，但微成型無法快速定制尺寸、幾何形狀和結構，而此正是決定MN功能和效果的關鍵因素。3D打印技術提供了一種有前景的替代方案，可以制造出高精度的MN，從而提高微針的性能。3D打印MN具有可定制性和可一步成型，在個體化和按需治療領域具有巨大的應用潛力。近日，來自新加坡科技研究局 (A*STAR)的Kun Liang教授團隊進行了3D打印生物醫學應用可定制微針的設計和制造的相關綜述。成果以“Design and fabrication of customizable microneedles enabled by 3D printing for biomedical applications”為題于10月12日發表在《Bioactive Materials》上。
本綜述概述了設計MNs的關鍵參數，并介紹制造新一代MNs的各種3D打印技術，重點介紹3D打印MNs在生物醫學應用方面取得的進展。最后，對3D打印MN的未來轉化和進入市場方面前景提出見解。
主要亮點：
1. 微針設計對其功能至關重要。
2. 通過3D打印技術制造微針可實現定制和復雜設計
3. 3D打印微針可用于多種生物醫學應用：藥物遞送、生物采集和生物傳感等
4. 3D打印微針可實現復雜設計和個體化，促進臨床轉化
圖1 綜述設計及機制示意圖
1.1 MNs設計考慮因素
在設計MN時應考慮以下幾個因素，確保能以最佳方式發揮功能。在理想情況下，MN應能穿透皮膚，穿透深度應能將受試者的疼痛和不適感降至最低，接著遞送活性成分或提取生物物質。MN的參數不僅影響MN的功能，還可用來提高其功效。（1）MN的尺寸和幾何形狀是影響MN皮膚穿透的最重要參數（2）縱橫比（定義為MN高度與基底寬度之比）會影響MN皮膚插入難易度和機械強度（3）同樣，必須優化MN的高度，控制其所需的穿透深度，盡量減少疼痛、出血和感染（4）增加MN密度可增加單個貼片的載藥量，但超過最佳密度會減少MN間距，并由于"釘床"效應而降低皮膚插入效率（5）MN的幾何形狀是另一個可用于增強皮膚穿透力、機械強度、輸送效果和組織粘附性的因素。
圖2 創新的設計結構
1.2 MN的制造
為實現所需的設計，人們已經探索了許多制造方法，包括微成型、微沖壓、光刻和液滴空氣吹塑以及電拉伸等。其中，微成型是最廣泛采用的方法。這是一種分兩步進行的工藝，首先利用蝕刻或其他方法制造模具，然后將模具用作鑄造MN的反模板。雖然微成型工藝能有效重復生產標準化MN，但MN的設計復雜性和可定制性有限。隨著對更簡單、一致和低成本生產用于特定應用復雜MN設計的需求不斷增加，研究人員一直在共同努力探索其他制造方法。
2. 3D打印MNs
用于制造MN的3D打印方法主要有兩種：材料沉積和大桶光聚合。最常見的材料沉積方法是熔融沉積成型（FDM）和材料噴射（MJ）。大桶光聚合（VP）是一種用于制造MN的光基3D打印方法，包括立體光刻（SLA）、數字光處理（DLP）、連續液體界面生產（CLIP）和雙光子聚合（TPP）等技術。
圖3 用于MN制造的3D打印技術
2.1 材料沉積
FDM由一組夾輥組成，可產生擠壓熔融材料的壓力。固體熱塑性聚合物長絲放入機器中，在機器噴嘴中加熱并作為熔融聚合物逐層擠出到構建板上。由于下一層是在上一層完全冷卻凝固之前打印出來的，因此兩層會融合在一起。這一過程不斷重復，直到計算機輔助設計（CAD）軟件設計的整個模型成型。FDM是最普遍、最經濟實惠的材料沉積打印方法。由于FDM打印機既便宜又容易獲得，常常受到研究人員的青睞。FDM的制造成本較低，但其主要局限是打印分辨率較低。因此，FDM打印的MN通常需要后加工步驟來提高MN的分辨率。圖4總結了使用材料沉積技術打印MN的示例。
圖4 材料沉積技術制造微針(MN)
2.2 大桶光聚合技術
VP是一種3D打印技術，在大桶中光固化液體，通過逐層工藝打印出構造物。最常用的VP技術包括SLA、DLP、CLIP和TPP，主要區別在于光源和平臺不同。VP的高分辨率可快速制造出復雜幾何形狀的小型結構，因此近年來VP打印往往成為MN等復雜生物醫學設備快速原型制造的首選。圖5總結了使用VP技術打印MN的實例。
圖5 采用各種VP 3D打印技術制造的MNs
3. 3D打印MN的生物醫學應用
近年來，3D打印的出現極大促進了MN的生物醫學應用，其多功能性設計、易定制性和高度復雜性不僅提高了MNs的給藥效果，還為給藥以外的新應用領域提供可能，如生物提取和生物傳感。
3.1 透皮給藥
MNs微創給藥可大大減少病人的不適和疼痛，并降低皮膚創傷和感染風險，而皮膚創傷和感染是皮下注射常見的不良反應。此外，與透皮貼片和局部制劑等現有方法相比，MN可提高藥物的生物利用度。對于一些口服藥物，如蛋白質、抗體、抗原和其他生物活性化合物，使用MNs給藥是一種更好的選擇，這些藥物吸收效率較低，在胃腸道中會被降解。傳統的MN制備方法在藥物釋放可調性、藥物負載量和藥效等方面受到限制。3D打印技術可MN幾何形狀定制，用于改善這些問題。例如，3D打印可精確制造復雜微針結構，從而適應不同藥物釋放機制。通過VP和材料沉積技術制造的實心MN可以涂上藥物，并通過被動釋放的方式釋放到皮膚中。利用3D打印技術的多功能性，3D打印的MNs可以設計集成功能，以便在溫度和pH值等外部刺激下主動釋放藥物。因此，3D打印MN作為一種可行的給藥方式有望在胰島素局部給藥、癌癥治療和感染控制等方面發揮作用。
圖6 用于透皮給藥的3D打印MN
3.2 提取生物樣本
皮膚是人體最大的器官，富含大量的生物標記物，因此研究人員一直在研究如何利用MN提取生物樣本，如血液、ISF和組織樣本，用于疾病診斷和監測。雖然按體積計算，70%的真皮由ISF組成，但一直缺乏有效的方法在對皮膚造成最小損傷的情況下收集足夠的ISF用于分析。目前提取ISF的方法包括抽吸水泡，這種方法可能會受到細胞內物質和炎癥標志物的污染，原因是為了制造水泡需要將表皮與真皮分離。反向離子透入法，其中涉及電流、微透析和開流微灌注，這兩種方法分別涉及植入半透膜或鋼網管。MN為提取生物流體、組織和細胞提供了一種相對快速、微創和友好的選擇。
圖7 用于提取生物樣本的3D打印MN
3.3 生物傳感
電化學生物傳感器是MN最常用的生物傳感技術，通過反應過程中產生的生理化學信號檢測體內生物或化學物質。由于MN能夠透過角質層，可直接評估富含生物標記物的真皮層ISF。基于MN的生物傳感器可對皮膚病變組織進行實時分析，無需提取ISF或病變組織。從臨床角度來看，簡化了生物化驗過程，縮短得出結果時間。因此，MN生物傳感器已在疾病診斷和健康監測中得到應用，為實時監測身體狀況或快速檢測病變組織提供一種可穿戴、微創的選擇。
圖8 用于生物傳感的3D打印MN
4. 總結與展望
本綜述介紹了用于制造MNs的3D打印技術，分析了每種方法的優點和局限性，并深入探討3D打印MNs的當前和新興應用。3D打印的優勢包括高分辨率、高可定制性、與生物材料的兼容性以及一步法的制造過程，這些優勢使新型復雜MN的制造成為可能，并提高在各種生物醫學應用中的效果。在臨床環境中，透皮應用MN所面臨的一個困難是，必須確保MN在完全溶解前一直插在皮膚中，微成型作為大規模制造MN最常用方法，無法滿足患者不同皮膚狀況或體表輪廓。因此，3D打印將是更好的選擇。除了透皮給藥，3D打印MN還可用于向其他組織、器官和損傷部位非透皮給藥。除小分子藥物外，MNs還可用于遞送生物制品，尤其是大分子，從而為疫苗接種和治療需要復雜療法（如蛋白質、基因、藥物和金屬離子聯合療法）的復雜疾病提供可行的選擇。除了遞送，3D打印制造的MNs還可用于皮膚組織活檢或細胞應用。總之，在這些需要精確控制和改變穿透深度以及機械性能的高敏感領域，3D打印制造的MN將變得越來越有吸引力。3D打印技術在制造MN方面的應用尚處于起步階段，大多數創新仍處于研究或臨床前水平。但該技術具有傳統方法無法實現的高度個體化、可定制性和高分辨率，未來有望促進治療、診斷和醫美領域的發展。
文章來源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.09.022
