口服固體制劑的生產(chǎn)模式正逐漸由批制造轉(zhuǎn)向連續(xù)制造。利用過(guò)程分析技術(shù)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的原材料、中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行在線分析和控制，可實(shí)現(xiàn)高效率生產(chǎn)、自動(dòng)化監(jiān)控、高產(chǎn)品質(zhì)量要求，并實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行測(cè)試。連續(xù)制造集成了連續(xù)生產(chǎn)線、過(guò)程分析技術(shù)和先進(jìn)反饋控制系統(tǒng)，更加符合制藥工業(yè) 4.0 理念。本研究綜述了連續(xù)制藥的發(fā)展歷程和現(xiàn)狀、連續(xù)制造生產(chǎn)過(guò)程和過(guò)程分析技術(shù)在口服固體制劑連續(xù)制造中的應(yīng)用，以期為口服固體制劑連續(xù)制造研究提供參考。
目前，藥品生產(chǎn)以批制造為主，即將原材料輸送到單個(gè)單元操作中，通過(guò)離線分析測(cè)試中間產(chǎn)品的質(zhì)量，滿足質(zhì)量要求后，物料才可以被轉(zhuǎn)移到下一個(gè)單元操作，整個(gè)過(guò)程較為煩瑣(見(jiàn)表1)。相比于批制造，連續(xù)制造(continuous manufacturing，CM) 是將間歇式單元操作整合為連續(xù)生產(chǎn)線，結(jié)合過(guò)程分析技術(shù)(process analysis technology，PAT)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和控制原材料、中間產(chǎn)品和最終藥品的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)(critical process parameters，CPPs) 和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attributes，CQAs)，同時(shí)借助前饋、反饋系統(tǒng)在線監(jiān)控以及調(diào)整中間體和成品的質(zhì)量，使原輔料和終產(chǎn)品能以相同的速度進(jìn)出生產(chǎn)線，生產(chǎn)迅速且產(chǎn)品質(zhì)量一致性高，可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行測(cè)試，更加符合制藥工業(yè)4.0理念。
表1 批制造和連續(xù)制造的比較
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對(duì)于藥品質(zhì)量的要求也越來(lái)越高，需要安全、有效和高質(zhì)量的藥品來(lái)滿足人民日益增長(zhǎng)的健康需求。2017 年，美國(guó)FDA發(fā)布了促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥的行業(yè)指南，連續(xù)制造是其中位列第一的重要戰(zhàn)略方向，通過(guò)整合PAT在線監(jiān)控CQAs，可實(shí)現(xiàn)高效率生產(chǎn)、自動(dòng)化監(jiān)控、高產(chǎn)品質(zhì)量要求?？诜腆w制劑(oral solid dosage forms，OSD) 是藥物制劑中的一類，其生產(chǎn)模式正逐漸轉(zhuǎn)向連續(xù)制造，需整合多單元操作，過(guò)程復(fù)雜、難度大。本研究將主要從連續(xù)制藥發(fā)展現(xiàn)狀、OSD 連續(xù)制造生產(chǎn)過(guò)程和PAT 在OSD連續(xù)制造中的應(yīng)用三方面進(jìn)行綜述。
1、連續(xù)制藥的發(fā)展歷程及現(xiàn)狀
早在20世紀(jì)90年代就已有連續(xù)制造的雛形。德國(guó)有人采用連續(xù)制粒和連續(xù)干燥以規(guī)避工藝方法引入的問(wèn)題[1]；2000年以后，在線技術(shù)的應(yīng)用讓藥品連續(xù)制造得以發(fā)展。
美國(guó)結(jié)構(gòu)有機(jī)顆粒系統(tǒng)工程研究中心(Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems，C-SOPS)于2006 年成立，在美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)和包括制藥企業(yè)、設(shè)備生產(chǎn)商在內(nèi)的行業(yè)合作伙伴的資助下，建立了連續(xù)制藥先進(jìn)制造實(shí)驗(yàn)室，致力于藥物連續(xù)制造的研究。2012年，C-SOPS和楊森制藥合作將給料機(jī)、攪拌機(jī)和壓片機(jī)集成為一條連續(xù)直接壓片制造生產(chǎn)線，以取代傳統(tǒng)的多階段批制造[2]。
諾華制藥投資6500萬(wàn)美元與麻省理工學(xué)院合作開(kāi)展連續(xù)制造的項(xiàng)目研究，于2007年9月成立了諾華- 麻省理工學(xué)院連續(xù)制造研究中心，希望將工藝步驟減少到最低限度，開(kāi)發(fā)出一個(gè)完全集成的連續(xù)制造(integrated continuous manufacturing，ICM) 平臺(tái)[3]，并于2012年成立美國(guó)CONTINUUS制藥公司，目前已建立第一個(gè)全自動(dòng)、端到端可商業(yè)化的ICM試驗(yàn)工廠。
隨著制造技術(shù)的不斷發(fā)展，很多制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)都在積極推動(dòng)OSD的連續(xù)制造。英國(guó)工程和物理科學(xué)研究委員會(huì)于2011 年成立了連續(xù)制造和結(jié)晶創(chuàng)新制造中心；2014年，G-CON、GEA 和輝瑞(Pfizer)三家公司合作開(kāi)發(fā)了一種便攜式、連續(xù)、微型和模塊化的系統(tǒng)，集成了G-CON 的模塊化設(shè)計(jì)和GEA的ConsiGmaTM 連續(xù)制造平臺(tái)用于生產(chǎn)OSD[4]。另外，一些新興技術(shù)如熱熔擠出(hot-melt extrusion，HME) 技術(shù)、3D打印技術(shù)等，也被逐漸應(yīng)用于藥物的連續(xù)制造中。
2015年7月，由福泰制藥(Vertex) 研發(fā)的Orkambi 經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市。Orkambi 是由魯瑪卡托(lumacaftor) 和依伐卡托(ivacaftor) 組成的復(fù)方藥物，用于治療囊性纖維化，是第一個(gè)通過(guò)連續(xù)制造工藝生產(chǎn)的OSD 產(chǎn)品。截至目前，已有8種采用連續(xù)制造生產(chǎn)的藥品被FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA) 或日本醫(yī)療器械審評(píng)審批機(jī)構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 批準(zhǔn)上市[5—6]，如表2 所示。
表2 獲批上市的采用連續(xù)制造工藝生產(chǎn)的藥品
2019年2月26日，F(xiàn)DA 發(fā)布了《連續(xù)制造的質(zhì)量考量》行業(yè)指南草案[7]，列出了對(duì)固體口服小分子新藥和仿制藥連續(xù)制造的質(zhì)量考量相關(guān)信息。指南中表示，GMP中關(guān)于批次的傳統(tǒng)定義適用于連續(xù)制造，“批次可以根據(jù)生產(chǎn)周期、加工物料量、生產(chǎn)物料量或生產(chǎn)變化( 例如不同批次的原料) 來(lái)定義，并且利用在不同時(shí)間段連續(xù)運(yùn)行的優(yōu)勢(shì)，可靈活地調(diào)整以滿足不同的市場(chǎng)需求。”同時(shí)，“對(duì)基于時(shí)間(例如生產(chǎn)周期) 定義的批次，必須建立物料可追溯性和批次之間的聯(lián)系，以確認(rèn)藥品的批量。”
人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH) 于2021 年7 月27 日正式發(fā)布了《Q13 ：原料藥與制劑的連續(xù)制造》指南[8]，并公開(kāi)征詢意見(jiàn)。該指南描述了連續(xù)制造的開(kāi)發(fā)、實(shí)施、操作和生命周期管理的科學(xué)監(jiān)管考慮因素，適用于化學(xué)實(shí)體和治療性蛋白質(zhì)原料藥和制劑的連續(xù)制造，包括新產(chǎn)品(如新藥、仿制藥和生物類似藥) 的連續(xù)制造以及現(xiàn)有產(chǎn)品從批制造轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)制造。此外，可能也適用于其他生物/生物技術(shù)實(shí)體。ICH 專家工作組計(jì)劃于2021年11月舉行面對(duì)面會(huì)議，討論收到的反饋意見(jiàn)，并計(jì)劃于2022年11月簽署文件。
在制藥行業(yè)中，目前還存在因制造技術(shù)和設(shè)備落后、缺乏有效的質(zhì)量管理體系等導(dǎo)致的藥品召回、藥品短缺等諸多問(wèn)題[9]。連續(xù)制造具有能最大限度地提高藥品產(chǎn)量、降低生產(chǎn)成本、保證藥品質(zhì)量和實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行測(cè)試的優(yōu)勢(shì)，已成為未來(lái)技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新焦點(diǎn)，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)等正積極研究這一新技術(shù)，以更加有效地解決醫(yī)藥行業(yè)目前面臨的問(wèn)題。
2、口服固體制劑連續(xù)制造生產(chǎn)過(guò)程
OSD 連續(xù)制造生產(chǎn)過(guò)程有3種模式，分別是半連續(xù)制造、連續(xù)制造和端到端連續(xù)制造。
2.1半連續(xù)制造過(guò)程
OSD半連續(xù)制造過(guò)程是將幾個(gè)生產(chǎn)單元整合成一個(gè)半連續(xù)生產(chǎn)線，通過(guò)小批量設(shè)備改造以推進(jìn)連續(xù)制造發(fā)展，下面將主要從連續(xù)混合、連續(xù)制粒、連續(xù)流化床干燥、連續(xù)包衣四方面的研究應(yīng)用來(lái)展開(kāi)介紹。
2.1.1 連續(xù)混合
混合是將2種以上組分的物質(zhì)混勻的操作，以含量均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。PERNENKIL 等認(rèn)為，連續(xù)混合可有效提高產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)效率[10]。傳統(tǒng)間歇式混合設(shè)備(如雙錐、V 型、二維、三維、料斗混合機(jī)等)需離線取樣分析，費(fèi)時(shí)費(fèi)力；而連續(xù)式混合設(shè)備，整合了投料機(jī)、混合器、在線PAT，可實(shí)時(shí)分析含量均勻性，大大縮短生產(chǎn)周期。
瑞士Gericke 公司生產(chǎn)的工業(yè)連續(xù)混合器，集成了該公司GCM 250型水平連續(xù)混合器(長(zhǎng)0.3 m，直徑0.1 m) 和德國(guó)Schenck公司生產(chǎn)的失重式(LIW) 投料機(jī)。混合器葉輪由12個(gè)三角形葉片組成，沿旋轉(zhuǎn)軸等間距排列，葉片與軸的角度可變；另外出口處有1個(gè)半圓形的堰用以控制粉量，通過(guò)旋轉(zhuǎn)堰可改變粉料在混合器中的填充水平。VANARASE等在該混合設(shè)備的出料口配置近紅外光譜法(near infrared spectroscopy，NIR) 分析物料的成分含量以表征混合均勻性，又利用停留時(shí)間分布(residence time distribution，RTD) 和粉末滯留量來(lái)表征混合器中物料的流動(dòng)特性，以此研究對(duì)乙酰氨基酚和微晶纖維素的連續(xù)混合過(guò)程[11]。
LEE 等設(shè)計(jì)了一種垂直型連續(xù)混合設(shè)備，由物料處理、重力式給料機(jī)、垂直型連續(xù)混合器和在線NIR 組成[12]。垂直型連續(xù)混合器由孔徑2.1 mm 篩板(用于去除團(tuán)塊) 和錐形區(qū)域(用于物料混合)組成，直徑為150 mm，底部錐形區(qū)域傾角為60°，總體積為3.56 L，上下腔內(nèi)的葉輪均可獨(dú)立控制；同時(shí)，混合器位于3個(gè)測(cè)壓元件上，可連續(xù)測(cè)量混合器內(nèi)的粉末質(zhì)量；輸出物料量由位于混合器底部的電機(jī)驅(qū)動(dòng)出口閥控制。在混合器入口流注少量示蹤劑后，還可使用NIR 探針在混合器出口流處實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)RTD 以考察混合性能。研究表明，該垂直型混合器相對(duì)于水平式混合器在物料特性和工藝參數(shù)發(fā)生波動(dòng)的情況下混合性能更穩(wěn)定。
2.1.2 連續(xù)制粒
制粒是藥物制劑生產(chǎn)中重要的操作步驟之一[13—14]，在顆粒劑、片劑中應(yīng)用廣泛，可改善物料流動(dòng)性、調(diào)整堆密度。制粒方法有濕法制粒和干法制粒，其中濕法制粒應(yīng)用較多。目前已有多種類型的連續(xù)濕法制粒機(jī)，如連續(xù)流化床濕法制粒機(jī)、連續(xù)高剪切濕法制粒機(jī)和連續(xù)雙螺桿濕法制粒機(jī)等，其適用性對(duì)比見(jiàn)表3。
表3 3種連續(xù)濕法制粒機(jī)的適用性比較
連續(xù)流化床制粒又稱沸騰制粒，由容器、篩板、噴嘴、捕集袋、空氣進(jìn)出口、物料進(jìn)出口等組成，凈化空氣經(jīng)加熱后通過(guò)篩板進(jìn)入容器，加熱物料并使其呈流態(tài)化，黏合劑以霧狀噴入，使物料粉末聚結(jié)成粒子核，進(jìn)而形成顆粒。連續(xù)流化床制粒機(jī)根據(jù)其腔體形狀分為方形床和圓形床2種類型：前者以水平方式工作，粉末混合物在一端投入，當(dāng)其移動(dòng)至腔室末端時(shí)通過(guò)噴射黏合劑發(fā)生團(tuán)聚，隨后被干燥移出；而后者由1個(gè)單獨(dú)的腔室構(gòu)成，其中物料投入、制粒和輸出同時(shí)進(jìn)行，但需要另外的流化床用于干燥[15]。
德國(guó)Lödige 公司的CoriMix®CM5 型連續(xù)高剪切混合制粒機(jī)示意圖如圖1所示[16]，由1個(gè)水平腔室(長(zhǎng)38 cm，直徑12 cm) 和旋轉(zhuǎn)軸組成，沿著旋轉(zhuǎn)軸安裝不同的葉片可產(chǎn)生顆粒加速/預(yù)混合、制粒和成型等不同功能。在高轉(zhuǎn)速(4000 r/min) 下，物料在制粒機(jī)內(nèi)引發(fā)同心環(huán)狀流動(dòng)，液體成分被蠕動(dòng)泵泵送，通過(guò)單相噴嘴以滴落模式從頂部切向進(jìn)入物料環(huán)形層。環(huán)形層內(nèi)液滴和粉末混合，通過(guò)旋轉(zhuǎn)軸和靜態(tài)室壁之間的高轉(zhuǎn)速差，可瞬間形成顆粒，產(chǎn)量為10 ～ 80 kg/h，適于工業(yè)化應(yīng)用。
圖1 CoriMix®CM5型連續(xù)高剪切混合制粒機(jī)示意圖[16]
雙螺桿制粒(twin-screw granulation，TSG) 是制藥行業(yè)新興的一種連續(xù)濕法制粒技術(shù)。TSG 是將藥物和黏合劑投料進(jìn)桶，通過(guò)特定螺桿螺牙和雙螺桿同向旋轉(zhuǎn)推動(dòng)，沿著螺桿長(zhǎng)度方向連續(xù)混合并與黏合劑均勻研磨擠壓，于末端得到顆粒，如圖2所示[17—18]。DHENGE 等考察了一系列過(guò)程變量對(duì)TSG 的影響，以此深入了解顆粒生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)及形成機(jī)制[19]。
圖2 連續(xù)雙螺桿濕法制粒機(jī)示意圖[18]
2.1.3 連續(xù)流化床干燥
藥物中含有的水分是影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，含水量過(guò)高易導(dǎo)致結(jié)塊、發(fā)霉、變質(zhì)等，因此干燥也是制藥生產(chǎn)中不可或缺的工藝步驟。流化床干燥技術(shù)是一種新型干燥技術(shù)，其過(guò)程是將散狀物料置于孔板上，再?gòu)南虏枯斔蜔峥諝?，使物料顆粒在氣流中呈懸浮狀態(tài)，與氣體充分接觸，進(jìn)行物料與氣體之間的熱傳遞和水分傳遞，干燥后被排出。與傳統(tǒng)干燥技術(shù)(烘箱干燥、托盤(pán)干燥)相比，連續(xù)流化床干燥在制粒、包衣等過(guò)程中的適用性更廣、傳熱性能更好，且物料可連續(xù)進(jìn)入和排出。圖3為一種常見(jiàn)的水平式連續(xù)流化床的原理圖[20]，由1個(gè)狹長(zhǎng)的長(zhǎng)方體處理室構(gòu)成，固體藥物在水平方向上連續(xù)流動(dòng)，在連續(xù)運(yùn)行時(shí)可獲得較高收率。
圖3 連續(xù)流化床干燥示意圖[20]
2.1.4 連續(xù)包衣
包衣常用于片劑，較少應(yīng)用于膠囊、顆粒劑、丸劑等，通過(guò)包衣可遮蓋味道、改善外觀、防潮、緩控釋等。傳統(tǒng)包衣機(jī)存在運(yùn)行過(guò)程短、裝料和卸料耗費(fèi)大量人力物力及時(shí)間、包衣均勻性差等問(wèn)題，當(dāng)涉及功能性包衣時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物釋放特性出現(xiàn)不符合預(yù)期的變化，從而影響藥品質(zhì)量[21]。連續(xù)式包衣機(jī)的主要優(yōu)勢(shì)在于可顯著提高產(chǎn)品產(chǎn)量，包衣更均勻。目前，連續(xù)包衣機(jī)主要有美國(guó)Thomas 公司的FLEX CTC 型、德國(guó)Driam 公司的Driaconti-T Pharma 型(圖4) 和加拿大Ohara 公司的FCC 型，其原理基本相似，設(shè)備外形結(jié)構(gòu)有些許差異。
圖4 Driaconti-T Pharma 連續(xù)包衣機(jī)外觀(A) 和示意圖(B)[22]
如圖4所示，隔板將系統(tǒng)分隔成多個(gè)包衣間，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)循環(huán)薄膜包衣。在包衣過(guò)程中，將待包衣的素片等輸送至進(jìn)料口，在設(shè)定參數(shù)控制下持續(xù)定量進(jìn)入第一包衣間后再輸送至下一分區(qū)，包衣介質(zhì)經(jīng)蠕動(dòng)泵泵送至噴槍噴出，自動(dòng)噴灑在片芯表面，同時(shí)在滾筒上部提供經(jīng)過(guò)濾的熱風(fēng)，快速均勻干燥以形成致密、平整光滑的薄膜包衣[22]。
2.2連續(xù)制造過(guò)程
將單元或半連續(xù)裝置與過(guò)程分析儀器、先進(jìn)控制系統(tǒng)等整合，形成連續(xù)制造裝置，實(shí)現(xiàn)CQAs 實(shí)時(shí)在線檢測(cè)，可在很大程度上解決單元生產(chǎn)操作之間的分離、物料流動(dòng)性和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在問(wèn)題。目前除了連續(xù)直接壓片過(guò)程外，還有其他新興技術(shù)如HME 技術(shù)、3D 打印技術(shù)等，其制造過(guò)程本質(zhì)上是連續(xù)性的，也被應(yīng)用于OSD 的連續(xù)制造。
2.2.1 連續(xù)粉末直接壓片
C-SOPS 建立的連續(xù)粉末直接壓片中試工廠由不同高度的三層組成，頂層用于重力給料機(jī)放置和粉料儲(chǔ)存，中層用于傾倒和連續(xù)混合，底層用于壓片，每一層都有約1 m2 的工作區(qū)域。該試驗(yàn)工廠配置有3種重力給料機(jī)用于活性藥物成分(API)和輔料等的投料和輸送，再集合研磨機(jī)用于去除團(tuán)塊、保證物料的充分接觸，之后連接連續(xù)攪拌機(jī)，使所有物料均勻混合，從攪拌機(jī)的出口通過(guò)旋轉(zhuǎn)式給料裝置輸送到壓片機(jī)，粉末混合物填充模具，隨后被壓縮成片劑[2]。
另外一種連續(xù)直接壓片生產(chǎn)線集成了德國(guó)GEA公司的ConsiGmaTM 連續(xù)片劑生產(chǎn)線、西門子的自動(dòng)化控制系統(tǒng)和SiPAT數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。ConsiGmaTM連續(xù)片劑生產(chǎn)線可以在一條完整生產(chǎn)線上完成原料投料、混合、濕法制?；蚋煞ㄖ屏！⒏稍?、壓片、包衣和質(zhì)量控制，在保證質(zhì)量和提高生產(chǎn)效率的同時(shí)，可顯著減少開(kāi)發(fā)時(shí)間和API 的使用，節(jié)約工藝和能源成本；西門子的SiPAT 能夠基于PAT 的質(zhì)量控制策略，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)最終產(chǎn)品的CQAs。這種集成的連續(xù)片劑生產(chǎn)線能持續(xù)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，允許實(shí)時(shí)放行測(cè)試，減少或消除最終質(zhì)量檢查[23]。
2.2.2 熱熔擠出(HME) 技術(shù)
HME工藝早已成為制藥行業(yè)的一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性制造技術(shù)，與傳統(tǒng)間歇式制藥工藝相比，HME 具有可連續(xù)化操作、低成本、高效益、無(wú)需溶劑、可在線監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，可用于提高難溶性藥物溶解度、制備緩控釋制劑等。
首先將加入擠出機(jī)中的API、聚合物載體及各種輔料熔融，進(jìn)一步混合使API和各種輔料均勻分散于載體中，繼續(xù)操作將降解的小分子和水分等從物料中脫除，由擠出機(jī)螺桿將物料擠出后冷卻定型，最后按需進(jìn)行粉碎、切粒等操作。HME 結(jié)合了固體分散技術(shù)和機(jī)械制備的諸多優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)線本質(zhì)上具備連續(xù)性，具有良好的重現(xiàn)性和極高的生產(chǎn)效率。VO等利用HME 連續(xù)制造工藝制備了酮洛芬緩釋微丸，通過(guò)在線NIR 和在線粒徑分析實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，使藥物含量和顆粒粒徑在設(shè)計(jì)空間內(nèi)得到了良好控制[24]。
2.2.3 3D打印技術(shù)
藥物3D打印技術(shù)是近年來(lái)新興的技術(shù)領(lǐng)域，系根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(CAD) 或斷層掃描(CT)設(shè)計(jì)三維立體數(shù)字模型，在電腦程序控制下采用“分層打印、逐層疊加”的方式，通過(guò)金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地制造具有特殊外形或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化給藥和按需制造。
1996 年，麻省理工學(xué)院CIMA教授首次報(bào)道粉末黏結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于連續(xù)制藥。美國(guó)Aprecia公司歷經(jīng)10余年，成功開(kāi)發(fā)了可大規(guī)模生產(chǎn)的ZipDose技術(shù)，并采用此技術(shù)研發(fā)了第一款采用連續(xù)制造3D打印技術(shù)制備的抗癲癇藥Spritam(左乙拉西坦片)，于2015年7月31日獲得FDA批準(zhǔn)上市。
南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司在全球首創(chuàng)了熱熔擠出沉積(melt extrusion deposition，MED)3D打印藥物技術(shù)，集成了PAT 和反饋控制技術(shù)，開(kāi)發(fā)了從藥物劑型設(shè)計(jì)、數(shù)字化產(chǎn)品開(kāi)發(fā)到智能制藥的全鏈條技術(shù)平臺(tái)，并于2020年4月在FDA新興技術(shù)組立項(xiàng)。MED 3D打印技術(shù)平臺(tái)基于“劑型源于設(shè)計(jì)”的理念，制劑生產(chǎn)一次成型，通過(guò)PAT實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，可實(shí)現(xiàn)藥物連續(xù)化生產(chǎn)、顯著提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本。2021年1月，該公司采用MED 3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)的首個(gè)藥品T19(治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎) 獲FDA新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(investigational new drug，IND) 批準(zhǔn)，是全球第二款向FDA遞交IND的3D打印藥物，也是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入注冊(cè)申報(bào)階段的3D打印藥品。
2.3端到端連續(xù)制造過(guò)程
端到端連續(xù)制造過(guò)程指從連續(xù)多步合成原料藥到最終劑型成型的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程。第一個(gè)以端到端連續(xù)制造過(guò)程生產(chǎn)的藥品是阿利吉侖片，該片劑生產(chǎn)過(guò)程集成了原料藥的合成(化學(xué)合成、分離、結(jié)晶、干燥) 和片劑生產(chǎn)過(guò)程(混合、雙螺桿熱熔擠出、包衣)，減少了操作單元，大幅降低了生產(chǎn)成本。
圖5 端到端連續(xù)制造過(guò)程[25]
DOMOKOS 等在概念驗(yàn)證水平上開(kāi)展了用于常規(guī)壓片的固體制劑端到端連續(xù)制造的研究，如圖5所示[25]。首先，乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid，ASA) 的流動(dòng)合成反應(yīng)混合物在混合懸浮混合排料(mixed suspension mixed product removal，MSMPR)結(jié)晶釜中連續(xù)結(jié)晶，該結(jié)晶釜直接與連續(xù)過(guò)濾旋轉(zhuǎn)裝置相連，用于ASA 晶體的過(guò)濾和干燥；過(guò)濾后的材料通過(guò)螺旋給料機(jī)和微晶纖維素(MCC) 一起加入連續(xù)攪拌機(jī)中，通過(guò)集成的在線NIR 探頭監(jiān)測(cè)粉末混合物的均勻性；隨后通過(guò)帶式輸送機(jī)將物料送入偏心型壓片機(jī)中進(jìn)行片劑的連續(xù)制造，通過(guò)離線的HPLC 法檢測(cè)最終片劑中藥物的含量及均勻性。
圖6 試驗(yàn)工廠(A) 和按比例擴(kuò)大的商業(yè)cGMP 生產(chǎn)線(B) 的布局[26]
美國(guó)CONTINUUS 制藥公司的ICM試驗(yàn)工廠占地面積約為30.7 m2，如圖6所示，其生產(chǎn)工藝總停留時(shí)間<30 h，生產(chǎn)量高達(dá)每小時(shí)約4800片(每年40.3×106片)，與批制造相比，成本減少了35％～40％，單元操作次數(shù)減少了80％～ 85％，溶劑用量減少了55％，產(chǎn)生的總廢物減少了30％，占地面積減少了90％[26]。
圖7 試驗(yàn)工廠工藝流程圖[26]
該工廠包括以下操作：溶解和過(guò)濾、反應(yīng)結(jié)晶、過(guò)濾、干燥、擠出成型包衣(extrusion-moldingcoating，EMC)、溶劑回收以及相關(guān)的過(guò)程控制系統(tǒng)(DeltaV) 和PAT(如圖7所示)。DeltaV 過(guò)程控制系統(tǒng)的交互式、可調(diào)整、靈活的圖形用戶界面可用于過(guò)程監(jiān)控操作，通過(guò)實(shí)時(shí)調(diào)整過(guò)程參數(shù)來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量。該試驗(yàn)工廠的另一重要組成是PAT(如圖8所示)，可允許實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)CQAs 和關(guān)鍵物料屬性(critical material attributes，CMAs)，以激活前饋和反饋控制；存在偏差時(shí)，控制系統(tǒng)可根據(jù)參數(shù)選擇是否保留或轉(zhuǎn)移物料，防止不合格物料進(jìn)入下游制造過(guò)程，從而確保最終API 或藥品的質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行測(cè)試。
圖8 試驗(yàn)工廠相關(guān)PAT設(shè)計(jì)[26]
目前，越來(lái)越多的制藥公司投入高額資金開(kāi)發(fā)研究端到端的連續(xù)制造工藝，目的是希望能掌握顯著節(jié)約成本、提高生產(chǎn)效率的工藝方法，為高質(zhì)量和高安全性藥品生產(chǎn)帶來(lái)巨大的應(yīng)用價(jià)值，從而實(shí)現(xiàn)藥品連續(xù)制造的目標(biāo)。
3、PAT在口服固體制劑連續(xù)制造中的應(yīng)用
傳統(tǒng)OSD批制造過(guò)程主要是采用離線方法對(duì)中間體或最終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行分析檢測(cè)，耗時(shí)較長(zhǎng)且具有破壞性；而連續(xù)制造過(guò)程結(jié)合PAT可以對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行在線分析和控制，依據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中的周期性檢測(cè)、CQAs控制、原材料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，大幅提高生產(chǎn)自動(dòng)化水平，降低成本和減少人為錯(cuò)誤，從而確保最終產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。
2004 年，F(xiàn)DA頒布了關(guān)于PAT的工業(yè)指南，積極推動(dòng)在生產(chǎn)過(guò)程中引進(jìn)自動(dòng)化控制技術(shù)和手段，提高藥品的質(zhì)量和安全性；此外ICH在藥物開(kāi)發(fā)指南中規(guī)定了實(shí)時(shí)放行測(cè)試原則，即“中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的質(zhì)量，需要根據(jù)過(guò)程數(shù)據(jù)評(píng)估和確保。”因此，PAT在充分理解制藥過(guò)程和嚴(yán)格控制生產(chǎn)流程方面發(fā)揮著重要的作用。
目前，PAT 常用檢測(cè)分析技術(shù)主要有NIR和拉曼光譜(Raman spectroscopy，RS)，其他包括太赫茲脈沖成像(terahertz pulsed imaging，TPI)、空間濾波技術(shù)(spatial filtering technology，SFT)、聚焦光束反射測(cè)量( focused beam reflectance measurement，F(xiàn)BRM)、微波共振技術(shù)(microwave resonance technology，MRT)、聲發(fā)射(acoustic emission，AE) 和激光誘導(dǎo)熒光光譜(laser induced fluorescence spectroscopy，LIFS)等[24]。
3.1近紅外光譜
NIR 的光譜吸收帶是有機(jī)物中能量較高的化學(xué)鍵(主要是CH、OH、NH) 在中紅外光譜區(qū)即700 ～ 2500 nm(波數(shù)14300 ～ 4000 cm-1)基頻吸收的倍頻、合頻和差頻吸收帶疊加而成的。
目前，NIR 已越來(lái)越多地用于藥品連續(xù)制造中的CPPs 和CQAs 的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，可在無(wú)需制備樣品的情況下進(jìn)行快速、無(wú)損測(cè)量，提供包括藥物定性、定量的多元化信息。NIR 監(jiān)測(cè)藥物生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的大量光譜數(shù)據(jù)，可先經(jīng)過(guò)光譜預(yù)處理(包括平滑、求導(dǎo)、多元散射校正、標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變換等方法)以消除噪聲、排除基線或背景等干擾，從而得到有效的光譜信息，最后經(jīng)過(guò)化學(xué)計(jì)量學(xué)方法如偏最小二乘法(partial least squares，PLS)、主成分分析法(principal component analysis，PCA) 等進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和建模，從而精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)藥物連續(xù)生產(chǎn)中的CQAs，如混合均勻性、粒度分布、水分含量等。
圖9 NIR在連續(xù)直接壓片的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)應(yīng)用中探頭位置示意圖示[28]
粉末混合均勻性是保證含量均勻性的首道工序[27]。SIERRA-VEGA 等開(kāi)展了在連續(xù)混合器后的溜槽處和連續(xù)直接壓片投料框中同時(shí)使用NIR探頭監(jiān)測(cè)粉末混合物均勻性的研究，具體如圖9所示[28]。通過(guò)不同攪拌轉(zhuǎn)速下溜槽內(nèi)、投料框內(nèi)和片劑中藥物含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD) 的比較結(jié)果可見(jiàn)，溜槽處是藥物粉末混合均勻性測(cè)量和監(jiān)測(cè)的最佳工藝位置(見(jiàn)圖10)。
圖10 不同攪拌轉(zhuǎn)速下溜槽、投料框內(nèi)和片劑中藥物濃度RSD的比較(對(duì)乙酰氨基酚質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％)[28]
顆粒粒徑分布(particle size distribution，PSD)在連續(xù)制粒中也發(fā)揮著重要的作用，過(guò)大的顆粒會(huì)導(dǎo)致壓片過(guò)程中充模不足，細(xì)小顆粒過(guò)多會(huì)導(dǎo)致壓片機(jī)黏沖或?qū)ψ罱K質(zhì)量特性產(chǎn)生影響。PAULI等通過(guò)PLS開(kāi)發(fā)建立了3 種分析粒徑分布特征值d(0.1)、d(0.5) 和d(0.9)的在線NIR 方法，來(lái)監(jiān)測(cè)連續(xù)TSG 和流化床干燥過(guò)程中顆粒PSD 的變化，結(jié)果表明開(kāi)發(fā)的模型具有可接受的準(zhǔn)確性和精密度，可用于觀察連續(xù)TSG和流化床干燥后顆粒PSD的突變和趨勢(shì)[29]。ALCALÀ等利用光譜數(shù)據(jù)建立了基于PCA的定性多元模型和基于PLS 的定量標(biāo)定模型，用于預(yù)測(cè)水分含量、PSD和堆密度等相關(guān)參數(shù)，得到了較好的結(jié)果[30]。VO等研究了傅里葉變換近紅外光譜(Fourier transform near infrared spectroscopy，F(xiàn)T-NIR) 與化學(xué)計(jì)量法建模于在線熱熔擠出過(guò)程監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，結(jié)果表明，在線FT-NIR分析是監(jiān)測(cè)API含量和工藝參數(shù)的一種可行的工藝分析工具[31]。
3.2拉曼光譜(RS)分析
RS分析法是基于拉曼散射效應(yīng)，對(duì)與入射光頻率不同的散射光譜進(jìn)行分析以得到分子振動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)方面信息，并應(yīng)用于分子結(jié)構(gòu)研究的一種分析方法。RS可通過(guò)分析樣品在532 ～ 1064 nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)的單色光照射下的能量吸收能級(jí)差來(lái)定性鑒別藥物種類，也可用于混合物、顆粒和片劑的混合均勻性、包衣厚度、粒度大小等CQAs的在線分析監(jiān)測(cè)；RS與NIR一樣都是能無(wú)損、快速檢測(cè)且無(wú)需樣品預(yù)處理的藥物定量高度精確和靈敏的技術(shù)。
DE BEER等采用RS證明了混合速度、攪拌機(jī)負(fù)載和API濃度對(duì)達(dá)到設(shè)定混合均勻性所需的時(shí)間有顯著影響，同時(shí)，利用NIR對(duì)結(jié)論的正確性進(jìn)行了驗(yàn)證[32]。MENG 等在連續(xù)TSG過(guò)程中，采用3種在線PAT(EyeconTM3D 成像系統(tǒng)、NIR 和RS)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)制粒過(guò)程中的CQAs，對(duì)3個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)(液固比、桶溫和輸送量) 進(jìn)行了30次全析因設(shè)計(jì)，用以評(píng)估每種分析技術(shù)的適用性[33]。最終結(jié)果證明EyeconTM 3D成像系統(tǒng)能成功捕獲不同試驗(yàn)條件下的顆粒尺寸和形狀變化，并對(duì)粒徑參數(shù)d(0.1) 的波動(dòng)表現(xiàn)出足夠的靈敏性；基于NIR建立的PLS模型，對(duì)大部分顆粒物理性質(zhì)的預(yù)測(cè)值具有較小的RSD(<5％)；利用RS 預(yù)測(cè)藥物含量并監(jiān)測(cè)其固態(tài)轉(zhuǎn)變，發(fā)現(xiàn)加水量和桶溫對(duì)水化過(guò)程有相反的影響，盡管預(yù)測(cè)的咖啡因平均濃度略高于理論值，但整個(gè)制粒過(guò)程仍在控制限度之內(nèi)。
3.3其他PAT工具
TPI已在醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，因無(wú)損在線檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，可用于藥物的定性和定量分析。汪景榮等結(jié)合TPI和PLS等多元分析方法對(duì)不同產(chǎn)地的大黃進(jìn)行了定性鑒別[34]；DOHI等利用TPI無(wú)損分析了包衣片包衣層的特性，結(jié)果顯示包衣表面反射率的RSD與表面粗糙度有良好的相關(guān)性，通過(guò)TPI測(cè)出的包衣層密度和界面密度差可以預(yù)測(cè)拉伸強(qiáng)度[35]。
HUANG等利用FBRM對(duì)高剪切濕法制粒過(guò)程中的粒子進(jìn)行在線表征，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)和PAT的理論， 增強(qiáng)了對(duì)制粒過(guò)程的理解[36]。FBRM® C35探針包含刮擦機(jī)制，可通過(guò)保持探針窗口潔凈來(lái)確保每批測(cè)量結(jié)果一致；用以研究制粒過(guò)程中不同的含水量和濕法制粒時(shí)間對(duì)顆粒尺寸和數(shù)量的影響，結(jié)果顯示FBRM能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)顆粒尺寸和數(shù)量變化的速率和程度，是一種有潛力的顆粒終點(diǎn)監(jiān)測(cè)技術(shù)。
REIMERS等研究了基于PAT的流化床制粒反饋控制系統(tǒng)，采用在線SFT實(shí)時(shí)測(cè)量顆粒尺寸，在噴灑一定量黏合劑溶液后，確定了合適的目標(biāo)顆粒尺寸控制變量，建立了合適的反饋控制策略用以調(diào)整顆粒的最終目標(biāo)粒徑在規(guī)定的范圍內(nèi)；進(jìn)一步研究表明，該系統(tǒng)能夠通過(guò)改變工藝和配方參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)預(yù)定義的目標(biāo)粒徑，為流化床制粒質(zhì)量保證提供了一種新的途徑[37]。
PETERS等將MRT 應(yīng)用于特異性藥物鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)，設(shè)置不同工藝參數(shù)建立良好的水分含量預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證了MRT作為監(jiān)測(cè)制粒過(guò)程中水分含量變化的PAT工具的可行性[38]。POUTIAINEN 等采用AE法測(cè)定了流化床制粒過(guò)程中的PSD，AE法對(duì)微小的擾動(dòng)(如空氣湍流) 非常靈敏，因而很適合穩(wěn)定的制粒過(guò)程[39]。LIFS尤其適用于低濃度的成分，GUAY等驗(yàn)證了多變量LIFS分析儀在工業(yè)環(huán)境中監(jiān)測(cè)顆粒粉末共混物的適用性[40]。
4、總結(jié)與展望
OSD的連續(xù)制造與批制造相比，具有可大幅降低成本和提高質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)被制藥行業(yè)廣泛認(rèn)可，并成為制藥生產(chǎn)的熱點(diǎn)話題，然而至今只有有限數(shù)量的藥品被批準(zhǔn)采用連續(xù)制造工藝。因而，在連續(xù)制造方面仍需加快創(chuàng)新的步伐。
目前在開(kāi)展連續(xù)制造研究時(shí)仍需解決很多問(wèn)題，如還需要開(kāi)發(fā)更多、更精確的PAT工具用于在線監(jiān)測(cè)；PAT檢測(cè)器位置的選擇和探頭易污染的問(wèn)題仍需繼續(xù)研究解決；目前能夠?qū)崟r(shí)反饋調(diào)控、整合在完整連續(xù)制造過(guò)程的先進(jìn)控制系統(tǒng)仍處于初步發(fā)展階段。不過(guò)，隨著科技的不斷進(jìn)步、新的在線分析檢測(cè)儀器和先進(jìn)的反饋控制系統(tǒng)與連續(xù)制造生產(chǎn)線的發(fā)展融合，中間產(chǎn)品和最終藥品質(zhì)量將會(huì)得到更精準(zhǔn)的監(jiān)測(cè)和控制，實(shí)現(xiàn)制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)。
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本文作者唐藝菲、吳聞?wù)堋⑼踅?，中?guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院藥物制劑國(guó)家工程研究中心，來(lái)源于中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
