摘 要 / Abstract
在國家政策的大力支持下，我國已初步形成從研發、注冊、生產和上市后全生命周期的細胞治療產品監管體系，但是與其他生物制品的成熟監管體系以及發達國家或地區的監管體系相比，仍有很大的完善空間。本文全面梳理我國細胞治療產業及監管體系現狀，分析國外細胞治療產品監管體系，并探究對構建我國監管體系的啟示，旨在為我國進一步完善科學合理的細胞治療監管制度提出兼具科學性和實操性的參考方案。
With strong support from national policies, China has initially established a regulatory system for cell therapy products that covers the entire lifecycle, covering research and development, registration, production, and post-marketing. However, compared to mature regulatory systems for other biological products and the regulatory systems in developed countries or regions, there is still significant room for improvement. This article comprehensively reviews the current status of China's cell therapy industry and regulatory system, analyzes the regulatory system for cell therapy products abroad, and explores the enlightenment for building China's regulatory system. The aim is to propose a scientifically sound and practical plan to further improve China's regulatory system for cell therapy in a comprehensive manner.
關 鍵 詞 / Key words：細胞治療；產業發展現狀；國外監管體系；啟示
cell therapy; industrial development status; overseas supervision system; enlightenment
隨著細胞治療技術的不斷發展和突破，細胞治療成為生命科學和醫學領域的一個重要前沿領域。細胞治療產品面對許多傳統治療無效的嚴重或難治性疾病，如癌癥、遺傳性疾病和器官損傷等，展示出巨大的應用潛力。全球企業紛紛加速布局和投資該領域，加大對該領域的研發和商業化力度；同時，各國政府也都高度重視并給予政策支持。目前，細胞治療已成為國內外生物醫藥領域重點支持和發展的方向。
《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目標綱要》指出，我國應加快發展和壯大戰略性新興產業，其中就包括細胞和基因治療藥物在內的生物醫藥產業。自2021年以來，北京、上海、天津、深圳等相繼發布《“十四五”時期中關村國家自主創新示范區發展建設規劃》《上海市浦東新區促進張江生物醫藥產業創新高地建設規定》《天津濱海高新區關于促進細胞和基因治療產業高質量發展的鼓勵辦法》《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例》等地方政策，大力支持細胞治療產業的發展。
細胞治療產品具有技術發展迅速、差異性較大、產品作用機制復雜等特點，其監管相比其他生物制品或化學藥品更為復雜，給患者的使用帶來了不同程度的風險，也給研發人員和監管部門帶來了前所未有的挑戰。因此，迅速發展與時俱進、科學完善的細胞治療產品監管體系是該行業發展的基石，行業快速高質量發展所帶來的挑戰也將不斷促進行業監管完善。雖然我國明確鼓勵細胞治療產業發展，且在制度建設方面也在不斷進步，但是與其他生物制品的成熟監管體系以及發達國家或地區的細胞治療監管體系相比，仍未形成系統規范的法律、法規和指導原則三級體系。在中國藥品監督管理研究會的大力支持下，細胞與基因治療產品監管研究專業委員會《中國細胞治療產業發展現狀研究及監管建議——成藥性評價體系的探索與建立》課題正式立題，從全面梳理我國細胞治療產業及監管體系現狀著手，結合歐美日等國家或地區監管經驗，對進一步完善我國細胞治療產品監管體系提出建議。
1、我國細胞治療產業及監管體系現狀
1.1 產業現狀
我國細胞治療產業正處于與全球其他地區類似的爆發式增長階段。從研發環節看，Citeline 的Trialtrove 數據庫顯示，若按照臨床試驗啟動時間在2022 年12 月31 日前計算，全球范圍內細胞治療產品臨床試驗項目共計10 223 個，我國細胞治療產品臨床試驗項目有2253 個，約占全球細胞治療產品臨床試驗的22%，中美兩國的臨床試驗數量約占全球細胞治療產品臨床試驗的60%，研究呈現出“兩強相爭”引領世界的格局。中美兩國開展的細胞治療類臨床研究以Ⅰ期、Ⅱ期為主，以CAR-T 細胞為主，靶點的選擇也較為類似，特別是在淋巴和造血系統惡性腫瘤領域。同時，我國部分企業也在實體瘤領域以及通用型CAR-T 領域開展積極的研發活動。
隨著技術逐漸發展成熟，2010 年后全球細胞治療產品進入收獲期。截至2022 年11 月，根據Insight 數據庫統計，全球共獲批細胞治療產品48個[1]，包括22 個干細胞治療產品、8 個CAR-T產品、2 個T 細胞產品及16 個單獨類型以“其他”來計算的產品。獲批的細胞治療產品最初主要應用于遺傳性疾病、罕見病領域，隨后逐步推廣應用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病等領域，其中CAR-T 產品的靶點比較集中于CD19。
與此同時，我國企業在政府的鼓勵下，也積極推進細胞治療領域的產業化發展。2021 年被稱為中國“細胞治療元年”：復星凱特生物科技有限公司的阿基侖賽注射液和上海藥明巨諾生物科技有限公司的瑞基奧侖賽注射液2 款靶向CD19 的自體CAR-T 產品獲得國家藥品監督管理局批準上市。我國第三款CAR-T 產品，南京馴鹿生物醫藥有限公司的伊基奧侖賽注射液，靶向B 細胞成熟抗原（BCMA）的自體CAR-T，也于2023 年6 月獲得國家藥品監督管理局附條件批準上市。目前，還有多家企業已經或計劃申報國內上市申請。此外，部分領先生物科技企業走出了著眼全球、國內外布局共舉的發展路徑。南京傳奇生物科技有限公司在2017 年與西安楊森制藥有限公司就西達基奧侖賽簽訂了全球合作開發協議，2022 年2 月西達基奧侖賽獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。
全球細胞治療研發活躍，細胞治療的發展前景十分廣闊。2015 年以來，大量資本進入細胞治療研發領域成為細胞治療行業加速發展的推動力，同時細胞治療藥物的陸續獲批上市也增強了投資者持續投入的信心。與此同時，大型藥企掀起了細胞治療領域的并購大潮，吉利德、百時美施貴寶、諾華、拜耳、羅氏、武田等藥企巨頭通過并購交易接盤成熟的細胞治療技術或產品，以快速補充或增強自己的研發能力與產品管線，為自己贏得在細胞治療“爭奪戰”中的先發優勢，同時也大力推進了相關技術從研發到市場應用的轉化。由此，隨著新的細胞治療、基因治療和RNA 治療技術的不斷涌現，全球細胞治療產業進入快速發展階段，伴隨新技術的突破和新產品的問世，全球市場規模將持續攀升。我國細胞治療產業市場規模在政策利好及研發投入增長的背景下也將快速增長，復合年增長率可能實現高于全球平均水平。
總體而言，雖然我國細胞治療的獲批產品數量低于領先國家，產品種類與治療領域較為集中，但研發管線數量已躋身第一梯隊，潛力可觀。就技術領域而言，盡管我國仍存在一些技術卡點，但與國外相比前端研發能力差距較小，甚至在某些領域處于國際領先水平。
1.2 監管體系現狀
目前，我國細胞治療監管分為以下兩種形式：一種是以上市為目的治療性產品需按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報，經由國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）技術審評后，再由國家藥品監督管理局審批后上市；另一種是不以上市為目的細胞治療技術可以由醫療機構為責任主體開展臨床研究，需遵循國家衛生健康委員會及其下屬機構的相關規章。
2019 年，國家藥品監督管理局啟動中國藥品監管科學行動計劃，“細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究”作為第一個重點任務，納入首批研究項目范圍，充分體現了國家藥品監督管理局對細胞和基因治療等戰略性生物醫藥產業發展的重視和建立科學的監管體系的決心。自2020 年至今，藥審中心密切回應行業訴求，引領行業標準，發布了細胞和基因治療產品相關指導原則（包括征求意見稿）31 項，占其發布總數的60% 以上。從藥審中心發布的指導原則來看，著重點在質量、安全性和有效性，即涉及產品質量、非臨床和臨床研究，以及上市后的藥物警戒和風險管理。
2015 年，《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》印發，推動了以臨床機構為主的細胞治療技術探索性研究。2023 年，基于干細胞臨床研究管理的模式和經驗，《體細胞臨床研究工作指引（試行）》發布，采用與干細胞臨床研究管理類似的方式，加強對醫療機構開展體細胞臨床研究工作的指導，以促進醫療機構研究者發起的體細胞臨床研究健康發展。
伴隨科學認知提升和產業政策支持，我國細胞治療產品監管已基本形成從研發、注冊、生產和上市后全環節的監管框架，使得我國細胞治療研究和成果轉化不斷拓展。
2、國外細胞治療產品監管體系
根據課題計劃，本課題組對美國、歐盟和日本等國家或地區的細胞治療產品監管體系進行了梳理，包括相關定義、法規框架、監管體系、監管路徑及上市許可程序等，整理了已發布的技術指南，并將其與我國監管體系做了相應的對比。在此主要介紹與監管體系和監管路徑相關的研究結果。
細胞治療或再生治療技術或產品是近些年發展起來的新興技術或療法，既有技術屬性又有藥品屬性，在全球范圍內對此類技術或產品的臨床應用認知尚有諸多不清晰的方面，在技術或產品的開發和監管方面也存在挑戰和爭議，且不同國家或地區的衛生與藥品監管體系職能有所不同。因此，對于細胞治療產品的監管，在全球范圍內目前尚未形成統一協調的、完善的監管體系。各國或地區都在根據自身情況探索建立適合本國或本地區的監管框架體系，細胞治療產品的監管方式存在不同。
盡管各國或地區的監管體系職能不同，從監管與審批角度看，細胞治療產品與臨床應用主要分為2 種路徑：第一種是由藥品監管部門按照藥品進行監管，如美國和歐盟；第二種是采用“雙軌制”，醫療技術由衛生部門進行監管，在醫院直接進行臨床應用，而上市產品則按照藥品進行管理，如日本。總體而言，對于以上市為目的的細胞治療產品，國際上通行管理模式是按照藥品進行監管。
2.1 美國
對于藥品，美國采用法律、法規和指南三級結構組成其監管體系。FDA 依據21 CFR 對細胞治療產品進行監管，2005 年對21 CFR 進行了更新，增加了第1271 部分“人體細胞、組織以及基于細胞和組織的產品”（Human Cells, Tissues, andCellular and Tissue-Based Products，HCT/Ps）；法規層面由FDA 依據《公共衛生服務法案》（Public Health Service Act，PHS）第361 節、第351 節和21 CFR 1271.10 的標準根據產品風險類別進行管理。低風險產品可依據361 路徑，只需在FDA 備案登記，無需遞交新藥臨床試驗申請（IND），無需上市前審評批準。高風險產品則根據《美國食品、藥品和化妝品法案》和PHS 法案第351 節，按照351 路徑作為藥品或生物制品進行監管。這類產品需要通過IND 進行臨床試驗，遞交生物制品上市許可申請（BLA）并接受上市前許可審批，同時還需進行上市后監管。除符合HCT/Ps 的相關法規外，人體細胞、組織以及基于細胞和組織的產品還必須符合生物制品和藥品的相關法規，如21 CFR Parts 600s、Part 312和Parts 210 & 211。為規范和引導細胞治療產品的研發，FDA 還發布了一系列細胞治療相關的指導原則。
細胞治療產品由FDA 生物制品評價與研究中心（CBER）治療產品辦公室（OTP）監管。為應對細胞治療產品的指數式增長，在2016 年成立的組織和先進療法辦公室（OTAT）基礎上，2022 年FDA 成立超級辦公室OTP，OTP 由6個辦公室構成，負責14 個處級部門（Division）和33 個分支機構（Branch），OTP 現在有300名員工，未來5 年內計劃再雇傭100 名審評員[2-3]。
2.2 歐盟
歐盟采用由法律、法規和指南構成的三級監管體系。歐盟成立了先進療法委員會（CAT），負責新技術、新療法、新產品的技術審評，并規定先進治療產品（ATMP）必須執行集中審評程序。考慮到該類產品的特殊性，在進行正式上市審評前，需要先提交產品分類申請；對提交的ATMP提出審評意見；這些意見被提交至人用藥品委員會（CHMP），由CHMP 做出批準上市許可的建議；然后由歐盟委員會（EC）做出最終對所有成員國均具有約束力的決定[4-5]。對于未滿足醫療需求，患者又急需ATMP 進行治療，且可以持續從正在進行的臨床研究中受益，ATMP 在滿足一些條件的情況下，可以在未獲得上市許可的情況下使用，即所謂的“醫院豁免（hospital exemption）”條款。但歐洲藥品管理局（EMA）對此類產品態度非常審慎，強調不推薦“醫院豁免”作為ATMP 供應市場的首選途徑[6]。
EMA 為支持ATMP 的開發，提供一系列咨詢服務和激勵措施，通過以下方式為開發人員提供正式支持：科學咨詢和方案協助[7] ；罕見病藥品認定[8] ；微、小、中型企業辦公室[9] ；ATMP 分類支持[10] ；微、小、中型企業質量和非臨床數據的認證[11] 以及系列減費措施。
2.3 日本
日本也采用由法律、法規和指南構成的三級監管體系。2013 年5 月，日本頒布了《再生醫學促進法》，確立了再生醫療的安全有效基礎發展的方向[12]。基于該法，2014 年11 月實施了《醫藥品、醫療器械等品質、功效及安全性保證等有關法律》和《再生醫學安全法》，對再生醫學監管體系進行了改革[13]。《 醫藥品、醫療器械等品質、功效及安全性保證等有關法律》替代了《藥事法》，并在原來藥品分類的基礎上專門設立再生醫學產品分類，確定了“再生醫學產品”的定義，規范了再生醫學產品的商業化，包括上市申請、生產、流通、使用及上市后監測等多環節的管理。以上市為目的的再生醫學產品的臨床試驗需按照《醫藥品、醫療器械等品質、功效及安全性保證等有關法律》的相關要求開展，由日本藥品及醫療器械綜合機構（PMDA）下設的細胞與組織產品審批辦公室負責監管審評，由厚生勞動省做最終批準上市許可的決策。不以上市為目的的再生醫學臨床研究，則按照《再生醫學安全法》 的要求進行，由厚生勞動省負責認證/ 備案監管[13-17] 。即日本對再生醫學實行“雙軌制”監管模式。
3、對構建我國監管體系的啟示
美國、歐盟和日本等代表性國家或地區均從法律角度明確了細胞治療產品的定義，并從法規和技術指南層面不斷健全和完善，建立了法律、法規和指南三級監管體系，由上到下系統地進行了分層監管，對包含細胞治療產品在內的多種先進療法有相對明確清晰的定義、分類和管理流程，還通過創立組織和先進療法辦公室、建立先進療法委員會、專設細胞與組織產品審批辦公室等措施，向該領域投入了大量的監管資源，為細胞治療產品提供了強有力的監管支撐。隨著行業和技術的快速發展，這些代表性國家或地區監管機構前瞻性地投入更多的監管資源來促進自身發展，提高監管能力，為業界提供及時的技術咨詢和建議，進一步加速了新技術、新研究的轉化利用，從而促進了行業健康而快速的發展。其監管體系和監管路徑的不同特點對于我國完善細胞治療監管體系有著積極的借鑒作用。
3.1 出臺國家鼓勵政策，推動新產品的審批和新技術的引進
國家發展和改革委員會于2021 年發布了《“十四五”生物經濟發展規劃》，但針對細胞治療產業尚無清晰的具體計劃。建議在《“十四五”生物經濟發展規劃》基礎上，制定促進細胞治療產業發展的具體路徑和實施計劃。
經過幾十年的努力，尤其是在2017 年以來，藥審中心陸續發布了30 多項技術指南，我國已初步形成了從研發、注冊、生產到上市后全生命周期的技術支持體系，為我國細胞治療研究成果轉化及產業健康發展奠定了一定的基礎。但在操作層面，這類創新產品還需通過相關數據的審評且在確定其創新性和臨床價值后，才可能被優先審評審批。建議在相關法律法規中明確細胞治療產品的定義和解釋，參照兒童用藥和罕見病用藥，將創新性細胞治療產品納入優先審評審批程序。
我國雖然在細胞治療技術方面取得了一定進展，但該領域的一些關鍵技術還需應用國際專利技術。建議制定相關領域的外商投資和相關技術引進的鼓勵政策，適當調整和修訂《外商投資準入特別管理措施（負面清單）（2021 年版）》中“禁止投資人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用”的有關規定。
3.2 配置充足監管資源，優化升級監管體系
與傳統的化學藥品和大分子藥品不同，新興的細胞治療產品涉及的技術面廣、迭代快，生產過程復雜，潛在安全性風險高。對于各國監管機構而言，如何科學監管細胞治療產品，如何制定和建立與行業快速發展相匹配的不斷優化升級的監管政策和體系，是一個需要長期摸索的課題。
在多方因素的合力下，我國細胞治療領域近年來發展迅速，僅2023 年上半年藥審中心就受理了50 多項臨床申請。近幾年，藥審中心充分調動內部資源，通過各類溝通交流會議的方式，積極與申請者就研發項目的難點重點問題進行討論，提供技術指導。但目前藥審中心針對細胞治療產品的審評資源比較分散，生物制品藥學部同時負責生物制品、疫苗和細胞與基因治療產品，生物制品臨床部同時負責疫苗、血液制品和細胞與基因治療產品，而藥理毒理學部及統計與臨床藥理學部則同時負責藥審中心所有注冊申請，審評和溝通交流工作相當繁重。核查中心情況類似。在這種情況下，目前細胞治療產品的溝通與交流及審評、核查需遵循與其他產品一樣的程序和時間。為此，如何根據快速的技術進步配置相應的審評資源，不斷優化細胞治療產品的審評標準和體系，進一步提升我國在該領域的監管效率，對產業進行及時指導是一個挑戰。建議國家藥品監管部門加大細胞治療產品監管資源配備，或增加額外的人力資源，專門用于細胞治療產品監管，或在現有的監管人力資源基礎上，通過相關監管部門的結構優化或調整，將現有資源向細胞治療產品傾斜，以進一步提高監管效率和精細化程度。在優化監管資源配備的基礎上，建議將細胞治療產品相關溝通交流會議按照I 類會議管理，加強對申請人及時的技術指導，以迎接我國細胞治療產業爆發式增長可能帶來的挑戰。
細胞治療產品在研發和生產中涉及大量新技術、新模式的應用，對相關產品的科學認知處于快速積累過程中，建議國家藥品監管部門遵循鼓勵創新的原則，探索針對細胞治療產品的創新監管模式，如建立容錯糾錯機制，實行科學的包容審慎監管，為建立符合細胞治療產品研發科學規律的監管制度與法規體系提供保障。
有關指導原則對于細胞治療產品的共性問題提出了一般性要求，但在具體的研發實踐中會出現指導原則無法涵蓋的個性問題，甚至出現技術發展速度快于指導原則發布速度的情況。因此，為提高研發效率，需要及時更新技術要求，產業界和監管部門需就重大問題及時達成共識。建議監管相關部門依據《藥品審評中心外聘專家管理辦法》，設立專門的細胞治療產品專家咨詢委員會，吸納國內外藥學、非臨床、轉化醫學和臨床等相關領域頂級專家，對細胞治療產品涉及的新技術、新工藝、新研發模式進行交流討論，對重大問題進行決策，對重大監管決定進行咨詢。
在監管資源增加配備及優化的基礎上，建議監管相關部門在其官網開設細胞治療產品技術指南實施專欄，建議行業協會組織發布相關行業共識，集中收集并解決該領域在現有的或新的法規和技術指南實施過程中遇到的問題。
對于復制型病毒檢驗這類實驗室建設投入大、對技術和人員資質要求高的、細胞治療產品特有的關鍵性質控項目，建議有關部門支持有資質的檢定機構或實驗室建立或協調相關資源，以解決細胞治療產品特有的內控檢驗難題。
3.3 做好細胞治療產品領域的監管人才和產業人才的培養、引進和儲備
細胞治療產品領域的監管人才和產業人才均處于缺乏狀態，建議制定國家層面關于該領域監管人才和產業人才的培養、引進和儲備戰略，鼓勵國家或地方藥品監管部門建立相關人才的培養、保留和評定體系，并將相關政策納入政府支持計劃。
3.4 不斷優化和完善研究者發起的臨床研究（IIT）管理，以進一步推動細胞治療產品的研發
細胞治療產品的IIT 研究目的為在產品研發的早期快速獲得藥品的臨床安全性和有效性數據，完成產品的概念驗證，以便更快地了解候選產品，提高產品試錯迭代的效率，以加速細胞治療產品的研發。《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》《體細胞臨床研究工作指引（試行）》的先后印發，對規范IIT 研究起到了積極作用。建議國家衛生健康主管部門進一步加強醫療機構中有關新技術新材料、學術、倫理等委員會在IIT 研究審查中的作用。
2023 年6 月21 日，藥審中心發布《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，明確了干細胞類產品IIT 研究適用于藥品注冊審評的要求，對于促進干細胞臨床技術轉化起到積極的指導作用。建議盡快出臺體細胞治療產品相關適用指南，明確醫療技術轉化成產品的技術要求。
對于同靶點同作用機制已有相應細胞治療產品獲批上市的，建議國家衛生健康主管部門限制批準同類醫療技術或產品的IIT 研究，避免其因不同監管路徑而造成的混亂。
3.5 積極參與國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）相關工作，加強我國在國際標準制定中的話語權
2023 年6 月，ICH 宣布成立細胞和基因治療討論組（CGTDG），負責制定該領域的協調路線圖。細胞治療技術標準的國際統一和協調，有助于我國細胞治療產業避免研發人力和物力資源浪費。若按產品首次批準時間計算，我國細胞治療產品和國際的差距僅為4 年，與國際代表性國家處于同一發展階段。雖然我國細胞治療產品的獲批數量低于領先國家，產品種類與治療領域也較為集中，但研發管線數量已躋身第一梯隊，潛力可觀。2018 年，國家藥品監督管理局當選為ICH 管理委員會成員。這些優勢為我國通過加強與世界各國藥品監管部門之間的互動，提高我國在國際標準制定過程中的話語權、推動標準的國際協調性，保證細胞治療產品監管的可預期性及高效性提供了難得的機遇。
4、結 語
細胞治療是創新性和顛覆性的治療方法，現處于快速發展階段。在相關政策的支持下，我國細胞治療產業自2021 年以來得到快速發展，已有3 款CAR-T 新藥獲批上市，另有3 款CAR-T 新藥完成了上市申請，我國自主研發的CAR-T 產品在國際代表性國家上市，表明我國細胞治療產業已在國際舞臺上實現并跑。
細胞治療產品生產用原材料種類多，技術迭代快，生產過程復雜，起始原材料、工藝和質量的變異性大，但臨床價值突出，因此該類產品的開發和監管存在諸多挑戰。為提升我國整體創新能力和前沿領域的國際影響力，實現我國細胞治療行業從并跑到引跑的跨越，需在我國現有的監管體系基礎上，及時借鑒國際代表性國家或地區的監管理念、新技術和新方法，積極推進國際標準協調，不斷優化我國細胞治療產品監管體系，使監管體系、監管政策與創新技術的進步和突破實現同頻共振。
引用本文
王廣基,王越,李潔,常桂紅,周新騰,李付英,曹鳳朝,于冰,廉云飛,陳玉潔,王婧,劉娟,王蕓,韓亮.國外細胞治療產品監管體系介紹及對我國的啟示[J].中國食品藥品監管,2023(9):6-13.
