2020年12月，CDE發布了《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》。2021年03月，CDE發布了《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》，預示著皮膚外用制劑全面進入一致性評價階段，但目前滿足一致性評價標準的皮膚外用產品不多。皮膚外用制劑具有處方組成復雜，多相，熱力學不穩定等特點，其復雜性導致皮膚外用制劑開發過程中，處方組成及制備工藝的微小變化會引起產品微觀結構特性（Q3）不一致，進而無法保證自研制劑與參比制劑質量和療效一致。皮膚外用制劑療效與藥物在制劑中存在形式密切相關，因此API的粒度、粒度分布、晶型、晶癖、API在各輔料中的溶解度和分布均為皮膚外用制劑的研究重點。
API粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率影響較大。參比制劑逆向分析階段應首先進行API粒度分析，為自研制劑API粒徑選擇提供依據，并在處方工藝考察，特性檢查、質量控制、穩定性研究及包裝系統選擇上同步考察粒度的微觀形態變化。然而，有些產品即使控制API粒徑及其分布與參比制劑完全一致，仍無法獲得與參比制劑相同的療效。此時另一個影響API溶解行為的關鍵質量參數值得深入研究，即API的晶型和晶癖。目前上市的仿制藥在晶型和晶癖方面與參比制劑仍存在較大差距，具體情況如下圖所示：
圖：不同廠家乳膏劑晶型對比
對于皮膚外用制劑，只有溶解成分子態的藥物才能進入病灶部位發揮療效。API的晶型和晶癖差異越大，制劑釋藥行為差距越大，自研制劑相比于參比制劑生物不等效的風險越高，這也是仿制藥API往往選擇原研晶型的原因。此外，在制劑開發和穩定性研究過程中應控制API轉晶，如有變化應闡明晶型變化對藥物的安全性和有效性的影響。對于復雜制劑中API晶型鑒定難度較大，特別是API含量低的產品，過多的輔料將會嚴重干擾API的PXRD信號。可考慮通過拉曼光譜技術進行制劑晶型研究。
拉曼光譜法研究皮膚外用制劑中的API晶型具有獨特優勢：
①樣品無需前處理，可以直接從液體媒介中采集API信號，防止前處理造成的轉晶。
②應用拉曼技術采集制劑API的單點拉曼光譜，因單次采集樣品信號面積小，可相對有效避開大量輔料的影響，采集到較強的API 信號。不僅能夠無損分析，而且信號較好，輔料干擾小。
圖：固體混懸制劑拉曼圖譜
除了API粒徑、粒徑分布、晶型和晶癖對皮膚外用制劑質量及療效有影響外，API在各輔料中的溶解度及分布情況也顯著影響藥物體外釋放行為。原研藥公司會給出制劑組分列表，當API在不同廠家同一產品中的各相分布不同，很可能說明不同廠家所采用的生產工藝不一樣。而這種有差別的分布狀態和制備工藝也可能直接暗示著不同廠家制劑在溶出時的行為差異。如果需要仿制某產品，當清楚其API及輔料的分布方式，產品的分層情況，可倒推制劑大致的生產工藝。那么，仿制工作將事半功倍，效率明顯提高，工作量大大減少。
圖：乳膏制劑的拉曼觀察圖
結語
針對皮膚外用制劑仿制藥研究，我們對藥物在皮膚外用制劑中存在形式可做全方位的解析。不僅能夠通過拉曼成像的方式對制劑進行掃描，得到大量數據進行分析，而且還可以結合單點采集的方式，以更精準更快速的方法得到我們需要的數據，從而達到皮膚外用制劑定性或定量的分析。同時，新陽唯康擁有龐大的藥物輔料數據庫，信息全面。未來還將搭建智能化數據檢索系統，完善數據挖掘及數據分析能力。通過數據庫內的信息搜索比對，能夠對未知輔料進行快速精準鑒別，大大加速藥物研發進程，為仿制藥一致性研究評價保駕護航。
參考文獻：
[1] 《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》
[2] 《仿制藥晶型研究的技術指導原則》
[3] 田芳, 王霆, 馮敏等.拉曼技術在藥物逆向工程中的應用[J]. 藥學進展, 2016,40 (12):897-905.
