經導管主動脈瓣膜系統為用于植入路徑為經動脈途徑的經導管植入主動脈生物瓣膜及其輸送系統。按現行《醫療器械分類目錄》，該類產品分類編碼為13-07-06，管理類別為Ⅲ類。

 

一、經導管主動脈瓣膜系統性能研究實驗要求

 

（一）經導管主動脈瓣膜系統的產品性能驗證與產品技術要求項目

1.  心臟瓣膜

1.1外觀/外表面

1.2尺寸

（1）流出端外徑               

（2）流入端外徑               

（3）瓣膜高度                   

（4）瓣葉到流入端高度                  

（5）覆膜瓣架厚度                

（6）瓣架厚度                   

（7）瓣膜壓握后直徑                 

1.3金屬材料

（1）化學成分                   

（2）顯微結構         

1.4破裂強度

1.5拉伸強度

1.6連接強度

1.7孔隙率（如適用）

1.8滲透量（如適用）

1.9徑向支撐力

1.10   相變溫度

1.11   植入短縮率

1.12   慢性向外力（如適用）

1.13   回縮性能

1.14   軸向及徑向載荷抗擠壓性能（如適用）

1.15   X射線可探測性

1.16   抗移位性能

1.17   MRI兼容性

1.18   流體力學性能

（1）穩態前向流               

（2）穩態回流泄漏                

（3）脈動流                 

1.19   瓣膜耐久性評估

（1）加速磨損                   

（2）動態失效模式                

（3）實時磨損                   

1.20   結構性組件疲勞評估

1.21   腐蝕評估

（1）腐蝕敏感性

（2）腐蝕產物（如適用）

1.22   配套使用器械的兼容性

1.23   熱皺縮溫度（如適用）

1.24   微粒污染

1.25   瓣膜化學性能（選擇適用項）

（1）重金屬       

（2）還原物質         

（3）酸堿度       

（4）蒸發殘渣         

（5）紫外吸光度     

（6）環氧乙烷殘留量       

（7）2-氯乙醇    

（8）化學物質殘留                

（9）使用前戊二醛殘留量（如適用）     

1.26   無菌

1.27   細菌內毒素

2   .    輸送系統

2.1外觀/外表面

2.2尺寸

（1）有效長度                   

（2）外徑                

（3）標稱壓力下的球囊長度（如適用）              

（4）標稱壓力下的球囊直徑（如適用）              

（5）導管置入深度標記位置（如適用）              

（6）導絲交換口位置（如有）                 

（7）球囊輪廓直徑（折疊狀態）                  

2.3可視性

2.4峰值拉力

（1）導管各段及導管與座連接處的峰值拉力       

（2）尖端抗拉性          

2.5扭轉結合強度（如適用）

2.6無泄漏

（1）無漏液（如適用）                  

（2）無漏氣（如適用）                  

2.7親水涂層性能

（1）完整性                 

（2）潤滑性                 

（3）牢固性                 

2.8導絲兼容性與導引導管/導引鞘的兼容性（如適用）

2.9末端頭端

2.10   球囊疲勞；充起時無泄漏或損壞（如適用）

2.11   球囊直徑與充盈壓力/充盈體積的關系（如適用）

2.12   球囊額定爆破壓（如適用）

2.13   球囊卸壓時間（如適用）

2.14   流量（如適用）

2.15   座（如適用）

2.16   水合性

2.17   止血性

2.18   耐腐蝕性（如適用）

2.19   輸送系統沖洗（排氣）性能

2.20   微粒污染

2.21   輸送系統化學性能

（1）重金屬

（2）還原物質

（3）酸堿度

（4）蒸發殘渣

（5）紫外吸光度

（6）環氧乙烷殘留量（如適用）

（7）2-氯乙醇（如適用）

（8）化學物質殘留

（9）（如適用）

2.22   無菌

2.23   細菌內毒素

3 .瓣膜系統

3.1導管鞘兼容性

3.2瓣膜與輸送系統連接強度或牢固度

3.3模擬使用

（1）壓握裝載性能                

（2）抗彎折/抗扭結               

（3）推送性                 

（4）追蹤性                 

（5）釋放準確性               

（6）釋放時間（如適用）              

（7）釋放扭矩/釋放力                

（8）扭轉力                 

（9）回撤性能                   

（10）    重新定位/回收性能（如適用）               

（11）   與器械重新定位及回收相關的所有要求的力（如適用）                 

（12）   回收時間（如適用）              

（13）    回收次數（如適用）              

3.4植入物血栓形成和溶血潛力評估

（1）數字粒子圖像測速（DPIV）                 

（2）計算流體動力學（CFD）                 

（3）離體方法（如血液循環等）                  

（4）重金屬                 

（5）還原物質                   

（6）酸堿度                 

（7）蒸發殘渣                   

（8）紫外吸光度               

（9）環氧乙烷殘留量（如適用）                  

（10）    2-氯乙醇（如適用）               

（11）    化學物質殘留（如適用）                 

（12）    戊二醛殘留量（如適用）                 

3.5清洗驗證

3.6復水后性能

4.  裝載裝置（如適用，適用于含有裝載裝置的產品）

4.1     外觀                     

4.2     裝載孔徑                        

4.3     重復使用性能（如適用）                      

4.4     環氧乙烷殘留（如適用）                      

4.5     無菌                     

4.6     細菌內毒素                 

（二）產品性能研究

明確產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據。依據產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。必要時，對于自建方法，需明確相應的依據并開展方法學驗證研究。

1、流體力學性能-脈動流研究

需至少選擇大中小尺寸的瓣膜各3個。性能研究需考慮基于假設釋放后瓣膜截面為圓形狀態及非圓形狀態下流體力學性能，需觀察并確認瓣葉運動情況。需明確基于假設釋放后瓣膜截面為非圓形狀態下瓣架形狀結構的設置參數及合理性的依據，可采用實驗流場評估（數字粒子圖像測速研究或同等方法）作為相關依據。管道幾何結構和機械性能宜能代表預期植入部位。建議在測試前用參照瓣膜（脈動流性能參數已知的瓣膜）膜對于脈動流試驗臺進行驗證。

2、瓣膜耐久性評估

可參照ISO 5840.1相關內容進行試驗方案設計，建議考慮加速磨損試驗、動態失效模式試驗，對于沒有臨床使用歷史的瓣葉/瓣閥材料種類和/或工藝方法，還應考慮實時磨損試驗，建議評估裝載壓握對耐久性試驗的影響。需考慮如因原生瓣葉或/和瓣環鈣化等原因導致瓣膜釋放后瓣膜截面為非圓形釋放狀態下的耐久性研究和觀察瓣葉運動情況，明確該釋放狀態下瓣環形狀結構的設置參數及合理性的依據，可采用數字粒子圖像測速研究作為相關依據。明確工裝/夾具的材料、尺寸、結構設計、系統順應性、安裝方式。應考慮待測樣品釋放夾具的形狀及尺寸范圍(如橢圓度，最小釋放尺寸，最大釋放尺寸)。此外還需注意：

加速磨損試驗：瓣膜加速磨損試驗期間的脈動流試驗建議選用未進行耐久性測試的樣品作為參照進行對照測試。需在瓣膜可正常開閉的加速頻率下進行測試。當一個給定的瓣膜對應有多個夾具，每種夾具至少要測試3個樣品。從耐久性的角度，如果能合理說明特定夾具能代表最差的情況，則不用評估所有釋放夾具下的耐久性。當只選擇一個夾具測試時，至少要測試5個樣本。除非提供適當的科學證明，所有規格的瓣膜都應進行測試。然而，至少應該測試瓣膜的最小、最大和中間規格。結合動態失效模式試驗結果，對于瓣膜功能立即完全失效的建議進行至少4億次疲勞循環測試，對于瓣膜功能逐漸退化失效的可進行至少2億次疲勞循環測試。

動態失效試驗：動態失效模式取樣應該包含一系列瓣膜規格和/或夾具的范圍。測試應參考加速磨損試驗結果選擇合適的瓣膜樣品規格，每個規格至少3個樣品，根據加速磨損試驗確定的夾具，每種夾具至少一個樣品。如果某個瓣膜規格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應考慮增加該夾具下的樣本量。

實時磨損試驗：實時磨損試驗取樣建議參照加速磨損試驗取樣選擇，每一型號規格至少測量3個樣品，可用來實時磨損試驗和加速磨損試驗結果之間的比較。至少要測試最小、最大和中間規格。

3、結構性組件疲勞評估

建議參照YY/T 1449.3附錄P及附錄L進行產品結構性組件的疲勞評估。需進行至少4億次支撐結構疲勞循環，試驗中應考慮來自所有瓣膜組件的負載。試驗所用模擬血管制作需考慮目標植入部位的關鍵特征如順應性、幾何構型，并確認瓣架結構的匹配性。同時，對于疲勞后觀察有結構退化的樣品，對其可能產生的微振磨損（磨損）和微振磨損腐蝕進行評估，推薦考慮疲勞后樣品的電化學腐蝕性能、鎳離子析出（YY/T 1823）或開路電位、表面特性的研究。

4、方法驗證（對適用的項目）

因經導管主動脈瓣膜相關項目研究結果受實驗設計、環境、執行的影響較大，所以在性能指標及研究方法的制定依據時，對于非標準方法或者標準方法中參照標準進行的試驗試驗結果波動較大的研究項目，建議同時對方法進行充分的驗證，比如對于受結構設計影響的性能指標，需要對該項指標的制定依據進行合理分析論證，建議重點關注試驗的可重復性、準確性、靈敏度。舉例來說，①產品徑向支撐力測試位置的選擇會影響試驗輸出的結果準確性。需考慮產品的結構設計特點，如起支撐作用的部位應完全包括在徑向支撐力試驗段落中。②產品脈動流測試結果的影響因素很多，需考慮的因素包括脈動流試驗臺校準，氣泡排空，試驗設備品牌、型號、參數設置、狀態（輸入電壓波動、元器件老化、溫度變化造成輸出電壓漂移等），腔室的設計（材料、尺寸、結構、順應性等）、試驗流體的選擇等。以上不確定因素均可能影響試驗輸出結果的可重復性、準確性等。

5、如果產品可用于不同介入路徑，需對產品用于不同介入路徑的適用性以及不同介入路徑對產品的影響分別考慮進行研究驗證。

（三）生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產品，應明確動物種類、動物來源、相關遺傳背景、年齡、取材部位、組織性質，參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》開展產品生物安全性研究。確保原材料來源控制的安全性，針對病毒和/或傳染性病原體的風險進行分析、明確相應控制措施并進行驗證，針對涉及產品免疫原性（免疫學風險）進行風險分析、明確控制工藝并驗證。

（四）生物學特性研究

開展產品的生物相容性評價。需對終產品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價，生物相容性評價研究需包括：明確生物相容性評價的依據和方法；明確產品所用材料及與人體接觸的性質；明確實施或豁免生物學試驗的理；對于現有數據或試驗結果的評價。

根據16886.1原則進行考慮，包括但不限于以下內容：對于輸送系統，至少宜考慮的評價終點包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性（按照16886.4進行評價）、材料介導致熱性等；對于瓣膜，至少宜考慮的評價終點包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應、血液相容性（按照16886.4進行評價）、材料介導制熱性等。建議按照有效的GB/T 16886標準和其他生物學評價相關文件進行生物學評價。建議輸送系統、瓣膜及附件需考慮項目分開進行生物學評價。

（五）穩定性和包裝研究

可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》對介入主動脈瓣膜貨架有效期進行研究，不同包裝的產品需分別研究。含有動物源材料的經導管植入瓣膜通常采用實時穩定性研究，一般情況下加速老化不適用，除非具有充分的理由和依據。老化研究宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間。此外，應當開展使用穩定性/可靠性研究。

（六）滅菌/消毒工藝研究

明確用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并進行滅菌確認。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需開展研究明確殘留物信息及采取的處理方法。

一般來說，產品應達到10^-6的無菌保證水平，除非有無法實現的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。

對于采用戊二醛滅菌產品，應明確戊二醛殘留劑量及其確定依據。對于采用環氧乙烷滅菌法，應確定環氧乙烷、2-氯乙醇在產品上的殘留水平、最高殘留上限并明確其依據。

（七）動物試驗

可依據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的相關建議。可以參照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明確動物試驗內容。經導管植入式人工心臟瓣膜臨床前動物試驗需要特別考慮以下幾個方面。

1.實驗用動物的選擇

選擇合適動物種類時需要考慮實驗動物與人體心臟解剖結構的差異，包括主動脈瓣和主動脈的尺寸、植入物對心臟關鍵結構部位的影響等。還需考慮實驗用動物對評價指標的敏感性，如果評價抗鈣化性能時選擇羊作為動物模型，建議選擇幼羊。可以結合試驗目的采用多種實驗用動物種類開展研究。

2.動物模型的建立

建議根據臨床常見適應證的解剖結構選擇合理的方式建立動物模型，如主動脈瓣關閉不全的動物模型、采用瓣膜成型環模擬瓣膜半剛性病變環境的模型等。需明確動物模型建立的方法并提供建立的依據。如選擇健康的動物，需明確依據。

3.實驗用動物的數量

人工心臟瓣膜的植入對專業技巧和實踐經驗有非常高的要求，一些動物試驗中預期會有較高的死亡率，因此建議在預估動物數量時，考慮動物過早死亡的情況，可能需要使用更多動物來支持試驗器械的安全性和功能性。在動物試驗報告中宜詳細記錄入組動物的條件、數量、最終存活動物數量、預期評價終點前死亡動物的數量、發生并發癥（如瓣膜移位和心律失常）動物的數量、每只死亡動物和發生不良事件動物的情況等。另外，建議在完成體外研究并且全面識別器械相關風險點之后，根據體外研究結果來確定需要的實驗用動物數量和動物試驗評價指標，否則，可能需要開展額外的動物試驗來更加充分地評估風險點。

4.觀察時間的選擇

開展的動物試驗可以根據觀察時間的不同分為急性試驗和慢性試驗。急性試驗可以評價經導管人工心臟瓣膜以及輸送系統的體內模擬使用性能。急性試驗一般是指術后即刻開展的評價。慢性試驗的評價時間點包括術后即刻、中期、長期觀察和解剖后尸檢評價，可以對人工心臟瓣膜植入的安全有效性進行全面評價，觀察時間期限和頻率的選擇宜根據試驗評價指標說明其合理性。長期觀察的時長選擇應當綜合考慮觀察指標和動物種類等因素，如果進行抗鈣化性能研究并選擇幼齡羊，一般來說至少需要觀察到140天，如果選擇開展少于140天的長期觀察試驗，需要明確其原因和依據。

5.急性試驗

在動物試驗中應當充分評估人工心臟瓣膜及輸送系統的功能性和可操作性，建議擁有經導管植入術經驗的醫生對相關手術步驟的產品使用性能進行評價，推薦建立評分系統來評估產品的使用性能。一般來說，需要評價的產品使用性能涵蓋人工心臟瓣膜的裝載（如適用）、輸送、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過程，包括以下項目：

5.1輸送系統與導絲的兼容性

5.2輸送系統的推送性

5.3輸送系統到達預期位置的跟蹤性，如經入路部位跟蹤至主動脈竇、通過自體瓣膜的能力

5.4輸送系統及瓣膜的可視性

5.5瓣膜釋放性能，如產品具有回收和重新定位的性能，建議評價在所需位置安全有效釋放和回收的能力、重新定位從而準確釋放的能力及再釋放時完全釋放瓣膜的能力

5.6人工心臟瓣膜植入后的血流動力學性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運動情況、冠狀動脈灌注情況等

5.7輸送系統的回撤性能

5.8瓣膜及輸送系統對周圍組織的損傷

5.9瓣膜血栓形成評估

5.10主要臟器血栓栓塞評估

6、慢性實驗

經導管植入式人工心臟瓣膜的長期植入研究應當對人工心臟瓣膜長期植入的風險進行評估，可以選取不同實驗用動物和不同植入持續時間對不同風險點進行評估。評價項目可以考慮以下幾個方面：

6.1人工心臟瓣膜植入后的血流動力學性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運動情況、冠狀動脈灌注情況等。

6.2人工心臟瓣膜植入前后的血液學檢查，評估器械相關的溶血、血栓、炎癥和鈣化反應。

6.3人工心臟瓣膜功能障礙的評估，如血管翳形成和組織生長等。

6.4人工心臟瓣膜外觀和結構的完整性。

6.5周圍組織病理學評價。

6.6心臟的病理學評估。

6.7主要器官功能的評估，如肝臟、腎臟等。主要臟器血栓栓塞評估。

6.8人工心臟瓣膜植入對二尖瓣和左心室功能的影響，觀察人工心臟瓣膜植入導致的二尖瓣返流發生率，可作為“次要評價指標”。