根據CE-MDR法規的要求，所有醫療器械都必須進行最新技術水平(SOTA)文獻審查，從低風險的I類到高風險的III類有源植入器械。SOTA文獻綜述是醫療器械臨床評價過程的一部分，它被定義為與器械相關的臨床數據的持續收集、生成、評估和分析。這一系統性文獻綜述的輸出為臨床評估、風險管理和使用說明提供了信息。它還為臨床調查的設計和設置提供了相關的輸入，以確保收集足夠的臨床證據來證明符合通用安全和性能要求(GSPR)和利益-風險可接受標準。
全面、客觀和徹底的系統文獻綜述，以描述一般SOTA并確定評估器械(和/或等同器械)的所有相關臨床安全性、性能和可用性數據，應符合歐盟MDR法規(EU) 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4的嚴格監管指南。本文帶您了解SOTA文獻搜索的不同步驟。
1.SOTA文獻綜述-是什么？為什么？要在什么情況下進行？
系統性文獻綜述是一個結構化和客觀的過程，旨在識別、批判性評價、分析和總結臨床證據，以回答預先設定的研究問題。盡管在EU MDR 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4中多次提到SOTA，但該術語本身沒有定義。SOTA的定義可在“MDCG 2020-6遺留器械臨床證據”中找到:“當前技術能力和/或在產品、流程和患者管理方面接受的臨床實踐的發展階段，基于相關的科學、技術和經驗的綜合發現。注:最新技術水平體現了目前和普遍接受的技術和醫學的良好實踐。最新技術水平并不一定意味著技術最先進的解決方案。”
根據MEDDEV 2.7/1 Rev. 4, SOTA文獻檢索和綜述應建立:
1.General SOTA:概述醫療領域，技術，替代治療，和類似的基準器械
2.被評估的器械和等同器械的臨床數據，如果聲稱等同
由于SOTA文獻綜述是臨床評估過程中至關重要的第一步，理想情況下，在醫療器械的開發和上市前階段就已經開始了。在此階段，SOTA文獻綜述為器械的醫療狀況和使用設定場景，并檢索有關安全性、性能和可用性參數的相關信息，作為器械應遵守的基準。系統的文獻回顧還確定了臨床獲益，并定義了器械的風險-收益比概況的可接受標準。最初的SOTA文獻綜述的輸出是確定要生成哪些臨床數據以證明器械低估符合公認的最新技術水平的關鍵，從而確定臨床研究中應該評估哪些臨床益處、安全性、性能和可用性終點，特別是在確定臨床證據差距的情況下。
最后，SOTA文獻綜述為風險管理提供了相關的輸入，因為它可以識別與器械相關的潛在臨床危害，并通過提供有關危害頻率和嚴重程度的信息，幫助對危險情況進行風險評估。
為了獲得CE認證，與正在評估的器械有關的臨床證據應具有足夠的數量和質量，以確認符合相關的GSPR和風險-收益比概況的可接受標準。對于某些醫療器械，特別是I類和IIa類器械，通過文獻綜述產生的臨床數據可能代表了大部分(如果不是全部)臨床證據(由于缺乏臨床調查)，強調了進行良好和可靠的系統文獻綜述的相關性。
2.SOTA文獻綜述-更新
在器械的整個生命周期中，臨床評估及其文件應更新從上市后市場監督(PMS)和上市后臨床跟蹤(PMCF)獲得的臨床數據，以便在投放市場后主動收集和評估器械的安全性和性能數據。
因此，在獲得CE認證后，作為PMS的一部分，SOTA文獻綜述將繼續進行，為了：
i) 跟上醫療領域的當前知識；
ii) 持續監測器械的安全性、性能、可用性和風險-收益比概況；
iii) 跟蹤任何不可預見的風險或器械誤用。
SOTA和臨床評估更新的頻率取決于制造商的器械的風險分類和PMS的輸出:
·每當PMS的新信息影響臨床評估或其結論時(考慮所有風險類別)，特別是器械的風險-收益比概況
·如果沒有收到新的信息，那么:
a.對于高風險(III類)或尚未完善的器械，至少每年檢查一次
b.對于低風險和建立良好的器械，每2-5年一次。
定期對評估中的器械進行文獻回顧更新，確保領先于新出現的風險，并允許其在風險出現時升級和減輕風險。主動識別風險允許采取保護措施并將風險降低到可接受的水平。
3.SOTA文獻綜述-過程和文件
為了計劃和記錄文獻綜述的搜索和輸出，設計良好且書面清晰的literature review plan or protocol (LRP) and report (LRR) /文獻綜述計劃或方案(LRP)和報告(LRR)是所有器械分類(包括所有新器械和遺留器械)的關鍵和必需的。
LRP和LRR作為醫療器械臨床證據和技術文件的一部分，是NB審查的兩個關鍵文件，兩份文件都應注明日期，版本控制，并由法規制定者、評估者和制造商簽署。
3.1 文獻綜述方案
文獻綜述始于制定文獻綜述計劃或方案，該計劃或方案應描述文獻綜述的背景和范圍。文獻綜述的基本原理和器械的描述，其預期用途，適應癥，目標人群和用戶包括在本文檔中。該方案還詳細介紹了相關出版物的識別、選擇和評價方法，以解決研究問題。
文獻檢索方法學應在LRP中透明、正確地記錄，以保證檢索可以重復，方法可以得到嚴格評價，結果可以得到驗證。
3.1.1 文獻檢索策略
搜索策略應該是徹底和客觀的，并確定所有相關的有利和不利的數據。SOTA文獻綜述與評估器械的預期用途、適應癥、目標人群和性能有關，并應包括:
·General SOTA，包括醫療領域的臨床實踐指南
·類似基準器械/替代治療的安全性、性能和可用性數據
·被評估的器械和/或等同器械的安全性、性能和可用性數據(如果聲稱等同)
我們優先應用不同來源的臨床文獻。為了獲得必要的信息和數據，通常需要使用不同焦點、搜索條件和篩選器進行多次搜索。MEDLINE (Pubmed)是最常用的搜索引擎。
為了確保歐洲器械和治療的充分覆蓋，并識別所有使用評估器械和類似基準器械進行的研究，還指定了替代數據庫，如但不限于EMBASE/COCHRANE/Google Scholar。如需搜索各自醫療領域的現行實踐指南，可以使用TRIP和UpToDate等更具體的數據庫。在適當的情況下，可以另外應用手工網絡搜索。此外，考慮咨詢類似競爭對手器械的使用說明，并篩選通過不同搜索檢索到的相關出版物的參考書目。應提供選擇相應數據庫的理由
通過文獻回顧，采用無偏倚、系統、檢索的方法來制定待回答的研究問題。基于PICO的搜索策略是一種被普遍接受的、基于證據的方法，用于設置覆蓋評估器械的SOTA文獻所需的不同搜索。PICO代表人群、干預、比較和結局。通過制定與每個PICO類別相關的研究問題，生成相關關鍵詞，用于搜索的設置。
在生成相關的關鍵字之后，還需要為不同的搜索建立搜索字符串。正確使用布爾邏輯/boolean logic(AND、OR、NOT)是關鍵，應用特定的過濾器(如出版物類型和日期范圍)有助于集中搜索。應在計劃中說明應用任何納入和排除標準、限制和篩選器的基本原理。
3.1.2 篩選和選擇過程
在不同的數據庫中進行系統搜索后，應記錄和跟蹤搜索輸出，并由參考管理器軟件提供便利。在刪除重復記錄后，通常應用一個逐步選擇過程。首先根據標題和摘要對引文進行篩選，如果評估為可能相關，則對全文出版物進行篩選，以獲得相關SOTA、安全性和性能數據。相關文獻的選擇應客觀，排除記錄的理由應適當記錄。在文獻綜述報告中，采用流程圖將篩選和選擇過程可視化。最終被選擇納入文獻綜述的出版物，也被篩選在參考書目中引用的有趣的引文。
3.1.3 數據分析與評價
為了描述general SOTA，許多數據和信息來自綜述文章、meta分析和指南，并輔以原始研究論文的數據。
為了評估被評估器械、類似競爭對手器械和其他替代治療的安全性、性能和可用性，與這些結果參數相關的數據應從原始研究出版物中檢索。對于每個數據集，一般研究特征，如研究設計、研究人群和研究器械，以及定量和/或定性的安全性、性能和可用性數據被提取并呈現在數據提取表中。
從出版物中提取的臨床安全性、性能和可用性數據需要進行分析和評估。根據MDR法規(EU) 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4的Annex XIV，所有與評估器械相關的臨床數據都應通過評估其建立器械安全性和性能的適用性來進行評估。每個單獨的數據集應該在科學有效性、相關性、質量和對臨床安全性、性能和/或可用性的貢獻方面進行評估。為了確保系統、透明和客觀的評估，數據評估的方法和標準應該在文獻綜述計劃中預先設定和證明。
適當和一致地權衡有利和不利的數據是重要的。歐盟MDR法規(EU) 2017/745和MEDDEV 2.7/1 Rev. 4規定了一個明確的削減，完善的評估方法。在IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019中，通過一個基于數據適宜性和數據貢獻標準的示例提供了指導(見下圖)。這些評估標準的應用決定了每個單獨數據集的證據權重，這對于總體數據分析和制定與器械安全性和性能相關的總體結論至關重要。
表1-適宜性評估標準樣本
(來源:IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019)
表2-數據貢獻樣本評估標準
(來源:IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019)
3.2 文獻綜述報告
文獻檢索和綜述的輸出在文獻綜述報告中進行描述和總結，該報告包含對正在評估的器械和/或等同器械(如果申請)和類似基準器械的當前知識/最新技術水平和檢索到的臨床數據的綜述。
LRR的正文一方面包括對最新技術水平的描述，另一方面包括對與器械和類似器械有關的已發表的臨床安全性、性能和可用性數據的系統分析。所有數據集應被記錄、充分分析、評估、總結，并在LRR中引用。
3.2.1 General SOTA
MEDDEV 2.7/1 Rev. 4 appendix A9對SOTA部分的內容提供了指導。SOTA定義了被評估器械的臨床背景、使用器械的醫療領域和目標人群。應確定疾病的自然病程、不同階段、發病率、嚴重程度和后果。此外，應該討論不同的替代治療方案和具有每種替代方案(dis)優勢的類似競爭器械。根據MDR法規(EU) 2017/745，對相同適應癥的替代治療方法的審查越來越嚴格。應詳細說明所評估的器械和文獻中描述的類似基準器械和/或替代治療的益處和風險。
本節還介紹了用于預期醫療目的的器械的臨床實踐指南和建議。最后，General SOTA概述了未滿足的醫療需求和器械的用戶類型。
為了檢索General SOTA內容，應用一個更高級的搜索字符串，該字符串使用涵蓋醫療狀況和適應癥(可能包括通用器械組和替代療法)的搜索詞。本檢索集中于系統綜述、薈萃分析和臨床實踐指南。通過這些出版物類型檢索到的信息豐富了來自原始研究出版物或所選綜述文章中引用的出版物的數據。所涵蓋的時間段最好至少從搜索日期算起10年。
3.2.2 同類器械/替代治療的臨床資料
鑒于臨床評估，重要的是要記住，應將評估中的器械與基準器械進行比較，并根據現有的治療選擇和/或針對預期醫學適應癥的可用器械討論其風險、性能和臨床益處。
系統文獻綜述的目標之一是獲得所研究器械的安全性和性能可接受性標準。為此，最好在文獻綜述計劃中識別并預先列出類似的器械;
并在文獻綜述報告中對市場上同類競爭對手器械的數據進行提取、分析和總結。相似器械是指屬于同一通用器械組的設備。
MDR Article 2(7)將其定義為具有相同或類似預期目的或技術共性的一組器械，允許它們以不反映特定特征的通用方式進行分類。術語“同類器械”應與“等同器械”明確區分，后者是具有相同技術、生物學和臨床特征的器械，其安全性和臨床性能在臨床上不會有顯著差異(MDR Annex XIV Part a)。如果市場上沒有類似的競爭對手器械，或者競爭對手器械的安全性和性能數據不足，在臨床評價過程中，可提取備選SOTA治療方案的數據，優選器械與待評價器械進行比較。例如，備選器械可以涉及具有相同預期用途但不同適應癥、患者群體或作用方式的器械。
同類基準器械或替代品的安全性、性能和可用性數據是從已發表的原始臨床研究中提取的。為了獲得這些數據，更具體的搜索字符串使用涵蓋適應癥、器械組和已識別的類似器械或替代方案的搜索術語，可能包括已確定的性能和安全結果。搜索周期取決于正在評估的器械的監管狀態。對于遺留器械，CE認證的日期通常被選擇為開始日期，除非之前進行了綜合文獻審查或基準器械已在市場上上市多年。對于新器械的初始CE認證標志，所涵蓋的期間從同類器械(或如果沒有類似器械銷售的替代品)在市場上可用時開始。
通過對已發表文獻的全文綜述提取定量和定性的安全性和性能數據。在專用的數據提取表中輸入的數據應進行分析和匯總，最好在文本匯總表中使用，在報告中。適用時，安全性和性能總結應按適應癥、器械類型和隨訪(至少對于植入器械)提供。在不同的摘要中應說明研究的數量(包括數據集的評估和權重)，以及對安全性和性能數據做出貢獻的患者數量，以便對文獻數據進行適當的總體解讀。
3.2.3 待評器械/等同器械的臨床資料
最后但并非最不重要的是，應該建立檢索非制造商生成的正在評估的器械(以及等同器械，如果適用)的安全性，性能和可用性數據的搜索。作為CER中PMCF數據收集的一部分，通常在CE后進行與評估器械相關的臨床文獻搜索。顯然，要獲得這些數據，需要編譯包含器械商品名稱和制造商的單獨搜索字符串。數據提取、評估和分析的執行方式與類似競爭對手的器械/替代療法相同。
3.2.4 文獻綜述的結論
文獻綜述應得出關于評估器械的安全性和性能的明確結論，并討論與類似基準器械或替代治療方案相關的結果。確定證據中的任何空白，以確認在器械預期使用的正常條件下符合GSPR。評估臨床文獻是否支持說明書中所述的預期目的，以及所評估器械的任何益處和臨床性能聲明。
SOTA文獻綜述的輸出是醫療器械的風險管理和臨床評價。它提供了被評估器械的醫療背景，確定了類似的基準器械和/或替代治療方案，并規定了器械安全性、性能和可用性以及收益-風險規格的可接受標準。
4. 文獻綜述-誰來寫？
文獻綜述優先由具有科學或醫學背景、了解研究方法學、信息管理和法規要求的合格醫學作者進行。強烈建議臨床、質量和監管專家作為LRP和LRR的評估者提供意見。根據MEDDEV 2.7/1 rev 4對LRP和LRR作者和評估者的專業知識和經驗的具體要求，包括相關的高等教育學位和5年相關的專業經驗，或10年的專業經驗(如果學位不被認為是任務的先決條件)。報告中應提供所有作者和評估者的最新(截至)簡歷。與上述要求的偏差應被記錄并適當地證明。所有評估者必須提供利益聲明。
5. 文獻綜述-常見的差距和障礙
5.1 文獻綜述不佳
糟糕的文獻檢索策略和方法是臨床評估中的一個常見“差距”。不恰當的數據庫選擇，不充分的檢索周期，不充分的檢索術語，缺乏在和排除標準的理由，SOTA評估和臨床數據的權衡導致不合規并危及您的醫療器械的CE標志。請記住，一個完善的文獻綜述計劃可以很容易地重復，并將在更新CER時為您節省大量時間。
5.2 關鍵文件不一致
一個常見的缺陷是信息材料(IFU、用戶手冊、風險管理文件)、文獻綜述和臨床評估文件之間的不一致，特別是關于器械聲明。確保CE提交技術文件中的所有文件與預期用途、適應證、患者人群以及安全性、性能和臨床效益聲明相一致。
5.3 來自臨床專家的意見
SOTA文獻綜述的執行以及LRP和LRR的實際撰寫通常是醫學法規作者的一項專門任務。根據現行法規和要求的高標準建立扎實的文獻檢索，強烈建議由相關醫學領域的臨床專家參與。專家的輸入、反饋和建議是相關關鍵詞選擇和納入、排除標準建立的關鍵。在建立搜索之前，對SOTA范圍的公開討論和明確溝通是快速準備好LRP和LRR文檔的核心。
5.4 低估時間和預算
文獻綜述的準備和執行需要時間。然而，精心策劃的文獻檢索將允許您從一開始就正確地報告SOTA，并在醫療器械的整個生命周期中輕松復制文獻綜述更新。定性的SOTA文獻回顧是必不可少的，將為有效的臨床評估器械鋪平道路。在計劃階段，與器械專家密切合作，仔細定義搜索并編寫LRP至少需要25至30小時。在搜索的計劃和設置上投入時間可以防止你不得不一遍又一遍地做這些工作，最終肯定會有回報的。從不同檢索中篩選和選擇產出，以及對相關出版物進行數據提取和評價所需的時間，高度依賴于產出的點擊量和特定醫學領域發表的相關研究的數量。
對文獻數據的分析和綜合以及文獻綜述報告的實際撰寫預計還需要30-40個小時。從開始到結束的整個過程，包括醫學作者、臨床專家和制造商之間的交互，可能需要長達2-3個月。
5.5 模板符合MDR 和meddev 2.7/1 rev 4
對于旨在獲得醫療器械認證的初創公司來說，LRP和LRR及其相關臨床文件的準備可能是一項艱巨的任務。為了獲得CE批準，基本文件應符合適用法規，然而，符合MDR 和MEDDEV 2.7/1 rev 4的系統文獻和臨床評價文件的模板不容易從歐盟官方來源獲得。
